發表期刊：Nature
影響因子：50.5
發表時間：2025年1月
研究疾病：無
樣本類型：覆蓋小鼠16個腦區域，包括大腦前腦、中腦和后腦
樣本數量：44只老年小鼠（20只雌性，24只雄性）和64只年輕成年小鼠（31只雌性，33只雄性）
樣本分組：年輕（2個月）vs衰老（18個月）
應用技術：scRNA-seq、空間原位RNA檢測（MERFISH）等
一、研究背景：
隨著年齡的增長，細胞和有機體功能的許多方面逐漸失去體內平衡。哺乳動物的大腦是最復雜和最關鍵的器官之一，由數千種細胞類型組成，可能對衰老具有不同的敏感性或適應性。然而，目前尚不清楚在腦組織中，生物體層面系統性衰老的調控機制。此外，對于腦組織中某些特定細胞類型是否比其他細胞類型更容易受到衰老方面的影響以及內在的動態變化，目前也知之甚少。本研究旨在通過單細胞RNA技術結合空間原位RNA檢測系統地揭示與正常衰老相關的大腦特異性細胞類型的轉錄動態變化。
二、研究思路：
三、研究結論：
本研究通過對年輕和年老小鼠的16個腦區域進行單細胞轉錄組分析，鑒定出2,449個與衰老相關的差異表達基因（age-DE基因）。這些基因大多僅在1-2個細胞類型中顯著表達，表明大多數age-DE基因具有細胞類型特異性。然而，研究也觀察到了不同細胞類型衰老的共同特征，并通過空間原位RNA檢測進行了驗證。
對非神經元的4大類細胞進行分析發現，Astro-TE_3和Astro-NT_2分別是前腦和非前腦的主要星形膠質細胞亞類。其中，Astro-NT_2細胞在中腦和后腦中的豐度隨著年齡顯著降低。血管細胞類型呈現多樣化的age-DE基因表達變化，涉及免疫反應、細胞凋亡和細胞外基質組織等分子功能。在年老小鼠中，少突膠質細胞前體和新生成少突膠質細胞顯著減少，其基因表達變化顯示與髓鞘的形成和維護相關。隨著年齡的增長，表現出最大轉錄組變化的兩種細胞類型是室管膜細胞和伸長細胞，它們的干擾素相關基因表達顯著上調。與免疫反應、MHC-I蛋白復合體相關的基因表達在室管膜細胞顯著上調；而在伸長細胞中，Ccnd2（神經發生相關基因）和Ctnna2（神經突起調控基因）的表達顯著下調，表明其神經發生潛能隨年齡增長而下降。
對神經元細胞的分析發現，下丘腦神經元以及少數其他神經元亞類中觀察到最多的age-DE基因。下丘腦神經元在能量穩態相關區域（如弓狀核、背內側核和室旁核）表現出大量基因表達變化，涉及神經肽和激素受體等基因。此外，少數其他神經元亞類（如后腦神經元亞類、L4RSP-ACA谷氨酸神經元）也表現出與年齡相關的基因表達變化，涉及突觸信號和神經元結構等方面。
四、研究意義：
本研究提供了一個大規模、全面的小鼠正常衰老的全腦圖譜，揭示了衰老過程中大腦神經元和非神經元細胞類型獨特的以及共同的轉錄組特征，為研究衰老過程中的功能變化以及衰老與疾病的相互作用提供了基礎數據和理論支持。該圖譜也為未來針對衰老，特別是延緩腦衰老的科學研究和治療方法提供了寶貴的資源。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08350-8
五、百奧銳評：
1. 正如該研究Discussion部分描述的，該研究的結果還需要更廣泛的實驗驗證，比如動物模型實驗、多重免疫熒光等，以將這些基因表達變化與衰老過程中動物大腦的生理和功能變化聯系起來。
2. 這篇文章是有做雌性和雄性的分組，文章中未涉及這部分的比較分析，可能是比較后未見顯著差異，或準備再發一篇文章，還可能是為了排除性別因素以增加結果的廣泛適用性。
3. 衰老圖譜構建的研究思路比較普通，并沒有什么太大亮點，勝在數據量和數據的精細程度。同時，文章充分利用了ABC-WMB atlas 的Merfish公共數據輔助分析，從而精確定位大腦中易衰老的區域和細胞類型。節省費用的同時，提高了研究的精細程度，值得借鑒。
4. 技術方面，本研究中用到的MERFISH技術比較老舊，僅檢測了100個基因，相對較少。若替換為當前最新的10x Xenium平臺及其5000基因大panel，能夠構建更加精細的空間圖譜，提供更高質量的數據資源以供后續研究。
