影片《媽閣是座城》講述了澳門賭場疊碼女梅曉鷗與三個男人的情感糾葛的故事。賭徒盧晉桐、藝術家史奇瀾、地產商段凱文一擲千金。這三個男人賭紅了眼，不管老婆孩子的死活。
女疊碼仔是行走的信用卡，與賭徒打交道，過著放債和討債的生活。
作為疊碼仔，由白百合扮演的梅曉鷗內心還存有一些善良和不忍。她一直沒有把史奇瀾發展成她的客戶，不斷地勸阻史奇瀾，可是史奇瀾輸紅了眼，欠下巨額債務。
由黃覺扮演的史奇瀾是曉鷗在追債的時候認識的藝術家。藝術家想給曉鷗做一個雕塑。為了能夠更好的完成作品，史奇瀾去了曉鷗所在的賭場，淪為賭徒。被人下了套，欠了巨額債務，還欠了曉鷗三千萬。
曉鷗的前夫盧晉桐曾經因為賭錢對正在懷孕的曉鷗拳打腳踢。絕望中的曉鷗帶著年幼的孩子離開了盧晉桐。一個女人每天和賭徒打交道，過著刀尖上舔血的生活，還要照顧年幼的孩子，日子過得多么艱難？
段凱文和曉鷗有很多年的交情了。他每次去澳門，臨走之前總會帶著曉鷗去海邊散步。他們不像是客戶與疊碼仔的關系那么冷漠無情。
段凱文由最近的熱播劇《破冰行動》里的足智多謀的李維民的扮演者吳剛扮演的。他成熟、熱情、友好，每次去澳門必到賭場玩幾把。常在河邊走，哪能不濕鞋？凱文被人下套，欠下了巨額賭債，連曉鷗擔保的別墅也搭進去了。不論曉鷗用什么辦法都不能讓凱文還債。凱文就是賴債。曉鷗只好將追債交給法院處理。凱文傾家蕩產也沒沒能償還完欠下的巨額債務，被捕入獄。
在曉鷗的幫助下，史奇瀾重新站了起來，戒了賭。真正的戒賭是賭贏的時候能夠離開。史奇瀾在即將離開曉鷗的時候去賭場賭了一把，贏了錢之后離開了賭場。他把贏的錢給了曉鷗。曉鷗隨手把錢扔進大海里。她憎惡所有的和賭錢有關的一切。錢財對于她來說是身外之物。
最開始的曉鷗是幸運的，沒有碰到賴賬的人。她對賭徒史奇瀾、段凱文注入了感情，不僅欠下了巨債，還丟了房子。只要史奇瀾不賭了，史奇瀾的債務可以一筆勾銷。她把史奇瀾還給她的錢交給史奇瀾，讓有了他東山再起的資本。段凱文欠了很多錢，即便是曉鷗把房子賠了進去，也無法償還巨債。凱文被捕入獄。在他快要被釋放出來的時候，曉鷗去看了他。
重新獲得成功并被媒體關注的史奇瀾被曉鷗趕回他的前妻和女兒身邊。縱然曉鷗有萬般不舍、不甘心、痛苦，又能怎樣？史奇瀾的女兒苦苦哀求曉鷗，要她的爸爸回到她身邊。她狠不下心讓史奇瀾留在她身邊。
一個疊碼仔只要心足夠冷，不管賭徒輸贏，他們都會有提成，絕不會落魄到像曉鷗那樣傾家蕩產。可是曉鷗太重感情，不忍心看史奇瀾好賭成癮、妻離子散。她完全信任段凱文，給他做擔保。至始至終，她并沒有拉他們下水、下套陷害他們，可是他們的妻子卻恨她入骨，說她害了他們。
蒼蠅不叮無縫的蛋。那些賭徒禁不住牌桌的誘惑，賭紅了眼，怎么能把所有的責任都推到曉鷗的身上？曉鷗最憎恨的事情就是賭博。當她看見她的兒子賭錢的時候，把錢燒了。只要她的兒子不賭錢，一切都好。一個人如果沾上了賭，有再多的錢都無濟于事。她寧愿沒有錢，繼續過窮日子，也不能讓她的孩子賭錢。她把史奇瀾給她的賭博贏的錢撒到海水里。她視金錢如糞土。她只想踏踏實實生活。這世上從來沒有一本萬利的好事。出來混，早晚要還的。尤其是賭徒，所付的代價更高，不僅賠上所有的身家性命，還要連累家人朋友。
在女人的世界里，最重要的是親情、友情和愛情。置身于澳門大賭場里，梅曉鷗獨善其身，沒有和華仔之類的人同流合污給史奇瀾下套，反而在史奇瀾有困難的時候一直幫助他，幫他東山再起，幫他戒了賭。因為愛情，她不知道她愛史奇瀾什么，卻不要命地愛上他，替他扛下了三千萬的債務。
她因為相信段凱文和她多年的友情，不顧菲姐的提醒，給段凱文做巨額擔保，搭上了一套別墅。
輸錢后的段凱文喪失了人格，謊話連篇，想盡各種辦法賴賬，露出獠牙，變成了一個徹頭徹尾的無賴。萬般無奈之下，曉鷗只能訴諸公堂。
如果曉鷗不對史奇瀾動了真情，不對段凱文無條件信任，她就不會一無所有。男人賭錢，女人賭愛。曉鷗賭上了全部的身家性命，到最后竹籃打水一場空。史奇瀾回到了他的前妻和女兒的身邊。
女人終究是感性動物，究其一生都在豪賭。只不過是有的人賭贏了，人財兩收，成為人生大贏家。有的人賭輸了，人財兩空。
愿所有女人到最后都是大贏家。
