支氣管哮喘(哮喘)治療策略主要包括β2-受體激動劑快速緩解和吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroid，ICS)長期控制，ICS雖可較好控制哮喘臨床癥狀，但長期使用患者依從性差[1]。因此，免疫治療作為哮喘另一治療策略日益得到重視。免疫治療是指針對免疫應答的特異性和免疫應答的可調性，通過免疫學手段，人為地增強或抑制機體的免疫功能，有效干預疾病的發生、發展，達到治療疾病的目的，而不損害整個機體的免疫功能。免疫治療根據對機體免疫應答的影響、治療特異性及治療制劑的功效分為免疫增強和免疫抑制治療、特異性免疫和非特異性免疫治療、主動免疫和被動免疫治療。變應原特異性免疫治療(specific immunotherapy，SIT)被認為是目前哮喘唯一的對因治療方法[2]。非特異性免疫治療主要包括調節Th1/Th2免疫偏移，中和IgE抗體以及調控關鍵免疫細胞、細胞因子的功能等。這些治療方法不是完全孤立，而是相互交叉，廣義上ICS治療即屬免疫抑制治療范疇。
1 針對哮喘變應原的SIT
1.1 針對哮喘變應原的SIT主要機制
SIT針對變應原或變應原免疫顯性表位進行免疫治療，是目前唯一可能通過免疫調節機制改變變應性疾病自然病程的治療方法。當機體接觸變應原后，變應原抗原被機體皮膚、呼吸道及腸道黏膜表面的抗原提呈細胞識別，經抗原提呈細胞處理的變應原多肽與細胞內的組織相容性復合體(MHC)分子形成復合物，提呈給初始T淋巴細胞，從而選擇性激活T淋巴細胞，使Th0細胞分化為Th1細胞和Th2細胞，參與免疫應答調節。目前認為SIT的主要作用機制包括誘導外周T淋巴細胞耐受；增強調節性(Treg)細胞的功能；降低樹突樣細胞(DC)的抗原呈遞作用；誘導Th2向Th1類型轉換，使Th1/Th2比例失衡的應答"正常化" ，減少IL-4、IL-5表達，增加IL-12、IFN-γ表達，有效減少嗜酸性粒細胞(EOS)、T淋巴細胞等效應細胞的數量和活化，從而有效減輕呼吸道炎癥；干預B淋巴細胞免疫進程，減少特異性IgE的產生，增加特異性IgG，尤其是"封閉抗體" IgG4的表達，有效阻止IgE介導的免疫反應[3,4,5,6,7]。
1.2 哮喘主要變應原特異性疫苗
變應原特異性疫苗主要包括2類：一是以蛋白抗原或抗原表位為目標的提取物變應原疫苗；二是重組變應原疫苗，即DNA疫苗。以變應原為基礎的疫苗使機體反復多次接觸變應原蛋白，誘導T淋巴細胞、B淋巴細胞耐受，從而對變應原形成免疫耐受[8]。
1.2.1 塵螨疫苗
屋塵螨(house dust mite，HDM)是最重要的室內變應原，能夠引起多種變應性疾病。目前已發現的HDM變應原有19類，在這些變應原中，第1類(Der p1和Der f1)和第2類(Der p2和Der f2)為主要的HDM變應原，是變應性哮喘的主要變應原[9]。變應原來源的多肽或編碼HDM變應原多肽的DNA可用于制備HDM性哮喘疫苗。
在動物實驗中，變應原特異性疫苗能夠較好地控制和治療哮喘。Chen等[10]實驗研究表明，使用大腸埃希菌表達的rDer p2/1C和rDer p2/1S 2種抗原與野生型HDM抗原作用相似，rDer p2/1C和rDer p2/1S尤其是rDer p2/1S有望作為一種安全的疫苗對HDM過敏患者進行脫敏治療。國內學者用粉塵螨(Der f)疫苗免疫小鼠，可降低小鼠呼吸道高反應性，抑制呼吸道炎癥及黏液分泌，降低變應原特異性IgE水平，提高特異性IgA和IgG1水平[11]。Abramson等[12]臨床隨機對照研究顯示，花粉和塵螨過敏患者經疫苗免疫治療后其癥狀評分顯著提高，能夠顯著改善患者的呼吸道高反應性，而對于貓、狗等多種變應原產生過敏的患者癥狀評分無顯著變化。哮喘患兒HDM疫苗免疫治療后，能夠顯著降低ICS用量，顯著改善對花粉等新變應原的敏感性，臨床癥狀明顯減輕、合并藥物明顯減少[13,14,15]。
SIT的不足之處在于：(1)SIT主要采用變應原浸液，其成分復雜，標準化困難；(2)采用抗原進行免疫治療，存在導致嚴重的IgE介導的過敏反應的風險；(3)許多哮喘患者并非單一變應原過敏，或無法明確變應原；(4)SIT治療周期長，費用高，患者依從性差。因此，SIT臨床廣泛應用尚需時日。
1.2.2 抗原相關DNA疫苗
DNA疫苗用編碼病原體的有效抗原基因與質粒進行重構，通過直接免疫機體使之表達保護性抗原，從而誘導機體產生針對該抗原的特異性免疫。DNA疫苗可以誘導活化Th1細胞，使Th2為主的免疫反應向Th1為主的反應轉變；激活機體特異性免疫反應后DNA疫苗可在體內自行清除。
Beilvert等[16]通過編碼Der f1的DNA疫苗，肌肉注射免疫小鼠，可誘導強烈的細胞、體液免疫反應，促使Th0向Th1型免疫細胞分化；疫苗免疫哮喘小鼠后，可降低呼吸道高反應性和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中炎性細胞因子水平。Suzuki等[17]研究了一種新型亞單位疫苗口服免疫哮喘小鼠，該疫苗包含塵螨Der p1基因中的p45-145片段。結果顯示血清中特異性IgE、IgG水平降低，CD4＋T淋巴細胞、Th2細胞因子、呼吸道EOS浸潤等受到明顯抑制。國內研究表明，Der p2基因突變的DNA疫苗免疫小鼠，可誘導產生Der p2特異性IgG2a，IFN-γ水平升高，IL-4、IgE水平降低，肺組織中TLR9的表達增加，呼吸道炎性反應減輕[18,19]。質粒重組Ag85B基因免疫OVA哮喘小鼠，能顯著減少呼吸道炎性細胞浸潤，而這種保護性作用與IL-4的減少和IFN-γ的增加密切相關[20]。Takeda等[21]應用OVA-CLDC(ovalbumin-cationic liposome-DNA)疫苗免疫卵清蛋白(OVA)哮喘小鼠，結果顯示，OVA-CLDC疫苗能夠顯著抑制呼吸道高反應性、EOS浸潤、杯狀細胞表達和Th2細胞因子的產生，能夠激發強烈的抗原特異性CD8＋T淋巴細胞反應。Zhou等[22]用德國小蠊變應原Bla g 1 DNA疫苗免疫BALB/c小鼠，結果顯示，該疫苗可顯著降低小鼠呼吸道炎性反應，BALF中炎性細胞總數及EOS數、IL-4、IL-5水平均明顯降低，血清中變應原特異性IgE顯著降低。
1.3 卡介苗(Bacillus Calmette-Guérin，BCG)
非特異性疫苗主要針對哮喘發病環節中關鍵的免疫細胞及細胞因子進行干預和調節，BCG是最早被認識到可能預防哮喘發生的疫苗。20世紀90年代，Shirakawa等[23]首次觀察到日本12～13歲兒童群體中，遲發性超敏反應越強，哮喘發生率越低，血清IgE水平越低，同時伴Th1/Th2細胞因子比例的明顯升高，推測BCG接種可預防哮喘的發生。
大量實驗研究已經證實，BCG作為非特異性免疫調節劑，可誘導Th1型免疫反應，抑制Th2型免疫反應，調控Th1/Th2細胞平衡，抑制EOS在呼吸道的聚集，從而抑制呼吸道高反應性，減輕呼吸道炎癥[24]。Han等[25]采用BCG、BCG培養上清液干預卵清蛋白誘發的BALB/c小鼠哮喘模型。結果顯示，支氣管對乙酰膽堿的反應性明顯降低，支氣管周圍EOS計數、上皮細胞中杯狀細胞比例均顯著降低；IFN-γ/IL-5比值顯著降低；IL-17A水平明顯降低。國內將BCG干預OVA誘發的哮喘大鼠，結果與之非常相似[26]。Gouveia等[27]通過BCG治療OVA誘導的小鼠哮喘模型，小鼠Th2型細胞免疫反應受到抑制，EOS為特征的炎性反應和EPO生成、CCL11、IL-4、外周血IgE、IgG1水平降低，而小鼠肺部IFN-γ、IL-10、TGF-β、CD4＋T淋巴細胞的Foxp3和CTLA-4表達水平增加，BCG通過調節Th1型細胞免疫反應和Treg細胞免疫反應，抑制哮喘呼吸道變應性炎性反應。Ou-Yang等[28]研究發現，表達Der p2的重組BCG(Der p2 rBCG)哮喘疫苗在抑制哮喘小鼠呼吸道炎癥、恢復Th1/Th2平衡、誘導Der p2特異性Tregs產生等作用方面明顯優于BCG。
然而，臨床BCG能否有效預防哮喘的發生，尚存在爭議。Steenhuis等[29]進行隨機單盲前瞻性研究顯示，在6周齡時予BCG接種的18月齡嬰兒發生變應反應的傾向低于對照組。El-Zein等[30]Meta分析進一步證實了早期接受BCG疫苗的免疫干預能夠影響機體的免疫成熟，并且防止哮喘發生。劉利梅等[31]研究顯示，干預組在常規激素治療的基礎上予PPD/BCG干預，細胞因子IFN-γ和IFN-γ/IL-4比值上升，IL-4下降，證實了PPD/BCG可以促進Th1，抑制Th2，逆轉Th1/Th2細胞比例和功能失衡。Arnoldussen等[32]研究顯示，BCG接種能有效降低哮喘的發病率，減輕哮喘患者的臨床癥狀。但亦有部分研究指出，BCG對哮喘并無明顯預防和治療作用[33]，BCG對哮喘的長期防治效果有待進一步研究[30]。因此，BCG作為哮喘防治疫苗更需進行深入的研究。
1.4 其他疫苗
此外尚有RNA疫苗，目前主要應用于腫瘤和病毒感染性疾病的研究。有報道小干擾RNA(siRNA)能夠減輕小鼠的哮喘癥狀，降低OVA特異性IgE的表達[34]。
2 針對哮喘細胞因子的免疫治療
利用細胞因子或抗體調控細胞免疫反應，或將其作為免疫佐劑增強疫苗治療作用，在針對哮喘細胞因子的免疫治療和基因工程疫苗治療中具有重要作用。
2.1 增強Th1型細胞因子的表達
Th1細胞主要分泌IFN-γ、IL-2、IL-12、IL-3、TNF-β等細胞因子，增強上述因子的表達，對哮喘具有保護作用。Yao等[35]實驗發現，用低劑量的IFN-γ腹腔注射OVA致敏后的小鼠，能明顯降低小鼠呼吸道炎性反應，抑制呼吸道杯狀細胞增生及Th2型細胞因子產生。Ke等[36]應用表達IL-12的重組BCG疫苗免疫小鼠，與單用BCG免疫的小鼠相比，其抑制呼吸道炎性反應、EOS浸潤、血清特異性IgE表達作用更明顯。因此，應用Th1型細胞因子作為蛋白疫苗或疫苗佐劑，增強Th1型細胞因子的表達是哮喘疫苗研究的方向之一。
2.2 抑制Th2型細胞因子的表達
Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子，影響T淋巴細胞的分化及B淋巴細胞抗體的分泌，參與哮喘呼吸道炎癥形成，是哮喘發病的重要因素。Wenzel等[37]應用IL-4突變蛋白競爭性結合IL-4受體，抑制IL-4和IL-13的功能，能夠提高患者的一秒用力呼吸容積，改善肺功能。Mepolizumab是抗IL-5的單克隆抗體，臨床研究數據顯示，對伴EOS明顯升高的重癥哮喘患者具有保護作用，能夠有效減少此類哮喘的急性發作[38]。Hacha等[39]用抗IL-13單克隆抗體Fab片段霧化吸入，發現其能明顯降低呼吸道對乙酰膽堿的反應性，減少肺部炎性細胞浸潤，并改善呼吸道重塑。
2.3 調節IL-17
IL-17在抗感染和呼吸道炎性損傷機制中扮演"雙重"角色，內源性IL-17和外源性IL-17發揮作用不盡相同。內源性IL-17起促進作用，有研究發現，IL-17受體基因敲除小鼠接受OVA致敏后呼吸道炎性反應明顯降低。外源性IL-17則具有抑制DCs功能以及抑制EOS募集、Th2型細胞因子表達的功能[40]。應用外源性IL-17與OVA同步吸入可以明顯降低小鼠的呼吸道高反應性，且這一效應可被同時吸入的IL-17中和抗體所逆轉[40]。因此，構建具有生物活性的外源性IL-17或誘導體內表達內源性IL-17的自身抗體成為哮喘疫苗研究的新方向[41]。
3 針對DC的免疫治療
針對DC的免疫治療是以細胞為基礎的免疫治療。哮喘作為變應性疾病，抗原提呈細胞在其整個發病環節起著關鍵作用。DC是目前已知的最具潛力的抗原呈遞細胞，其廣泛存在于外周組織中，成熟的DC能夠將抗原分解為若干多肽片斷，并將多肽片段呈遞給原始T淋巴細胞，介導細胞免疫；同時DC還可激活NK細胞和NK-T細胞，參與體液免疫。有研究表明，體外誘導產生耐受性DC能夠成功地在動物體內逆轉哮喘發病過程[42]。但DC相關哮喘疫苗方案能否有效改善哮喘患者的臨床癥狀尚需進一步的實驗研究以及臨床數據支持。
4 抗IgE單克隆抗體
抗IgE單克隆抗體是以抗體為基礎的免疫治療。哮喘患者血清中特異性IgE的水平與疾病程度、臨床表現密切相關，是哮喘發病的關鍵因子[43]。IgE介導I型變態反應導致了哮喘急性發作，減少IgE的產生或拮抗IgE的作用則可有效減輕哮喘患者的癥狀。Omalizumab是重組人源性抗IgE單克隆抗體，已通過美國食品和藥物管理局認證及上市。最新的研究表明，其抗IgE治療能夠明顯緩解哮喘患者的臨床癥狀，減少患者糖皮質激素用量，降低哮喘患者的住院率及急性發作，從而提高哮喘患者的生活質量[43,44,45,46]。目前，抗IgE單克隆抗體治療已被納入全球哮喘防治創議分級治療方案，主要用于經ICS和長效支氣管擴張劑聯合治療后癥狀仍未控制的嚴重哮喘患者。
5 非特異性免疫調節劑
5.1 DNA片段
CpG DNA是細菌DNA片段中的非甲基化胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸(CpG)的堿基序列，具有免疫刺激、激活作用，也稱為CpG基序。CpG基序可被免疫系統特異細胞上的Toll樣受體(TLR)9所識別，從而激活TRL9，引起下游免疫反應。TLR啟動信號轉導后可激活大量重要的基因，引起相應細胞的活化。因此，TLR激動劑有望能夠調節和逆轉哮喘過程中的免疫應答，從而達到免疫保護作用[47,48]。含有CpG基序的寡核苷酸，不僅能夠增強Th1細胞的功能，誘導產生IL-2、IFN-γ，同時，還可抑制Th2型細胞因子的產生以及抑制呼吸道EOS浸潤，對哮喘具有治療作用[49]。當然，此類疫苗對哮喘患者確切的治療效果需要更長的臨床研究。
5.2 中藥制劑
多數補益類中藥及提取成分一般均有免疫增強和免疫調節作用，尤其是這些藥物的多糖成分。人參、黨參、黃芪、枸杞等藥物的多糖均可調節哮喘的免疫功能。
6 展望
如何運用免疫手段調節和逆轉哮喘病程中出現的免疫紊亂是哮喘免疫治療關注的熱點。隨著疫苗研究理論和技術的成熟，以及對哮喘免疫發病機制研究的深入，哮喘疫苗治療和非特異性的免疫治療必將為哮喘治療提供更為廣闊的前景。
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