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??????? 科普首先是中文文章，然后是科學研究，循證醫學。

??????? 肺癌EGRF-TKI治療，有其適應癥。療效不錯，副作用小。個人喜歡吉非替尼。奧希替尼還在中國藥監局申請注冊證。

來自? 張卉 張樹才 的文章

作者單位：101149 北京，首都醫科大學附屬北京胸科醫院/北京市結核病胸部腫瘤研究所腫瘤內科（通訊作者；張樹才，E-mail: sczhang6304@163.com）

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中最常見的驅動基因之一。PIONEER研究[1]顯示51.4%未經選擇的亞裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突變，在不吸煙腺癌患者中高達60%。近十年來，以吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼為代表的第一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）已成為EGFR突變型晚期NSCLC不可或缺的治療手段。多項前瞻性臨床研究[2-10]證實一代EGFR-TKI一線治療EGFR突變的晚期NSCLC在客觀緩解率（objective response rate, ORR）和無疾病進展時間（progression free survival, PFS）方面均顯著優于傳統含鉑兩藥聯合方案，充分奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突變陽性患者中的一線治療地位。EGFR基因突變一直是近年來研究的熱點?，F將2016年研究進展綜述如下。

1 第一代EGFR-TKI藥物

EGFR-TKI第一代藥物主要包含了吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，它們的研究與廣泛應用大大提高了肺癌EGFR基因突變患者的總生存期。最新CONVINCE研究[11]公布，?？颂婺釋φ张嗝狼摵享樸K方案一線治療285例EGFR 19/21突變的IIIb期/IV期肺腺癌患者，ORR顯著高于化療組（64.8% vs 33.8%, P<0.001）；中位PFS達到296 d，也顯著長于化療組（219 d, HR=0.67, P=0.008）。并且埃克替尼組與化療組相比，不良事件、3級以上藥物相關不良反應發生率均顯著更低。2016年世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer, WCLC）上公布的一項對比?？颂婺崤c全腦放療聯合化療應用于EGFR突變伴腦轉移NSCLC患者的III期臨床研究（BRAIN, CTONG 1201）[12]結果顯示，埃克替尼顯著提高了患者的顱內無進展生存時間（10.0個月 vs 4.8個月，P=0.014），體現了優越的客觀緩解率（67.1% vs 40.9%, P<0.001）和疾病控制率（55.0% vs 11.1%, P<0.001）。該項研究結果充分證明了對于EGFR突變的NSCLC腦轉移患者，一線應用?？颂婺崾峭扑]的首選治療方案。然而，不論一代EGFR-TKI藥物已經顯示出怎樣優越的療效，耐藥的出現仍不可避免，絕大部分患者EGFR-TKI一線治療6個月-12個月[1]后即出現疾病進展。耐藥后如何治療，是目前臨床研究關注的熱點。2016年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology, ESMO）上報道的IMPRESS研究[13]在一線吉非替尼治療進展后的患者中加用培美曲塞聯合順鉑方案化療，對照單純化療的患者，結果發現無論是ORR還是PFS均無明顯差異（P=0.760; P=0.273），中位生存時間（overall survival, OS）吉非替尼聯合化療組低于單純化療組（13.4個月 vs 19.5個月，HR=1.44，P=0.016）。這一結果告誡我們不要在患者出現影像學進展后繼續給予一代EGFR-TKI藥物治療。在按血漿中T790M突變狀態進行的亞組分析中發現，T790M突變陽性患者聯合化療組低于單純化療組（10.8個月 vs 14.1個月，HR=1.49），提示療效可能取決于T790M突變狀態，T790M突變陽性患者應接受第三代EGFR-TKI藥物治療。

2 EGFR-TKI耐藥的分子機制

Jackman等[14]對獲得耐藥進行了明確定義：①既往接受過單藥EGFR-TKI治療；②符合以下標準之一：存在EGFR基因敏感突變（如G719X、19del、L858R、L561Q）；一線使用EGFR-TKI有臨床獲益，包括完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）或超過6個月的疾病穩定（stable disease, SD）；③持續接受EGFR-TKI治療至少1個月后疾病進展；停用EGFR-TKI及開始新的治療前未接受其他全身治療。目前已有證據[15]顯示其機制主要涉及以下方面：EGFR二次突變（如T790M突變的出現）；Met基因擴增；HER2基因擴增；EGFR下游信號分子活化；旁路激活；表型轉化等。T790M突變是EGFR-TKI獲得性耐藥最常見的機制，其他二次突變如D761Y和L747突變也見報道，但發生率遠遠低于T790M突變。應用EGFRTKI治療的NSCLC患者出現獲得性耐藥的患者中50%可檢測到T790M突變[16]。

3 第三代EGFR-TKI藥物

3.1 奧希替尼Osimertinib（AZD9291）

奧希替尼是新一代不可逆性EGFR-TKI，對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有更好的作用。2016年發表的II期臨床AURA2試驗最新數據[17]顯示，應用奧希替尼80 mg qd治療EGFRTKI治療后進展T790M突變陽性的210例I I Ib期/IV期NSCLC，截至2015年11月，140例/199例（70%）達到客觀緩解，其中CR 6例，PR 134例。最常見的3級/4級不良事件為肺栓塞7例（3%），心電圖上的QT延長5例（2%），中性粒細胞計數下降4例（2%）。52例（25%）患者發生嚴重不良事件，研究者評估11例（5%）可能與奧希替尼治療相關，唯一治療相關致死事件為間質性肺病。由于奧希替尼用于T790M陽性的NSCLC治療的療效非常確切。美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）在2015年11月13日以加速批準的方式提前3個月批準了奧希替尼用于治療EGFR-TKI治療中或治療后出現進展并伴有EGFR T790M陽性突變的NSCLC患者。2016年WCLC公布了奧希替尼對比鉑類聯合培美曲塞化療治療經一線EGFR-TKI治療后進展的NSCLC的隨機III期臨床研究結果。該項研究（AURA3）[18]共納入419例患者，2:1隨機分配至治療組（奧希替尼80 mg/d，n=279）和鉑類聯合培美曲塞化療組（n=140）。入組患者均為組織活檢確認T790M突變，一線EGFR-TKI治療后影像學進展。主要研究終點為PFS。結果顯示奧希替尼組較培美曲塞化療組PFS明顯改善（HR=0.30），分別為10.1個月 vs 4.4個月，ORR也明顯優于化療組，分別為71% vs 31%（OR=5.39），中位緩解持續時間奧希替尼組達到9.7個月，而化療組僅為4.1個月。奧希替尼最常見的相關不良反應為腹瀉（29%）和皮疹（28%），≥3級治療相關不良事件發生率為6%（n=16），明顯低于化療組34%（n=46）。該項研究結果更充分證實了奧希替尼治療一線EGFR-TKI治療失敗且T790M突變陽性的晚期NSCLC患者，療效優于化療，且安全性可靠，據此為患者的臨床治療建立了新的標準。該項研究結果已同步發表在The New England Journal of Medicine雜志上。而關于奧希替尼在T790M突變的東亞晚期NSCLC患者的II期開放性研究（AURA17）結果也在2016年WCLC大會上有初步的報道[19]。截至2016年3月4日，共入組171例患者，其中166例療效可評價，中位治療時間5.6個月。經獨立評審中心（BICR）確認的ORR和疾病控制率（disease control rate, DCR）分別為60%和88%，中位DCR和PFS還未成熟，最常見的AE發生率以及≥3級以上AE發生率分別為腹瀉（29%, 0）、皮疹和痤瘡（20%, 0）、皮膚干燥（17%, 1%），3例患者報道有間質性肺病。這一結果與全球研究結果相似，是未來奧希替尼在中國注冊臨床的重要試驗。

既往研究結果中奧希替尼在腦轉移的治療中也顯露出良好的療效。2016年ASCO口頭報告的BLOOM研究[20]結果顯示奧希替尼在經治的EGFR突變的軟腦膜轉移患者中的療效是令人振奮的。該研究納入EGFR-TKI治療耐藥的并腦脊液細胞學確診為腦膜轉移的21例NSCLC患者，全部給予奧希替尼160 mg qd治療，結果截至2016年3月10日，15例患者還在接受治療，其中7例患者治療時間超過9個月，7例患者（33%）達到已確認的影像學好轉；9例患者（43%）達到已確認的顱內SD，另外有2例未確認的顱內SD；有2例患者退出研究。5例患者有確認的神經功能提升。沒有藥物相關的AE導致藥物中斷或減量。這一研究結果提示奧希替尼在治療中樞神經系統轉移具有顯著的療效。

3.2 Rociletinib（CO-1686）

Rociletinib（CO-1686）是另一個第三代EGFR-TKI藥物，與奧希替尼的研發一直處于競爭狀態。2015年4月The New England Journal of Medicine發表TIGER-X[21]的初步研究結果顯示，未經確認的T790M陽性500 mg組CO-1686治療的ORR為60%，625 mg組ORR為54%。但之后的再次療效確認顯示500 mg組ORR為28%，625 mg組ORR為34%，療效穩定性欠佳。2016年ASCO報道[22]的研究結果中CO-1686所有劑量組匯總研究者的經確認的ORR為33.9%，且無論由血液、組織、尿液哪種標本類型檢測出的T790M突變陽性患者，接受CO-1686治療，ORR緩解率相似，分別為32.1%、33.9%和36.7%。但在安全性方面，入組的548例患者中有35.2%的患者出現3級以上高血糖，10.2%的患者出現3級以上QT間期延長?；谶@些研究結果，美國FDA抗癌藥專家委員會反對CO-1686的上市申請。因此CO-1686的臨床研發已經中斷。但在該項研究中，對T790M突變的檢測經驗仍值得借鑒。T790M血液、組織和尿液檢測可相互補充，每種標本檢測均可發現其他標本未檢測出的病例，而且無論哪種標本檢測出的T790M陽性患者，接受CO-1686治療，緩解率均相似，說明血液和尿液EGFR突變檢測應被視為可行的方法，尤其是在腫瘤組織無法獲得的情況下。

3.3 Olmutinib（BI1482694/HM61713）

HM61713也是針對T790M突變的第三代EGFR-TKI。已于2016年5月17日在韓國獲得批準上市，用于既往接受過TKI治療的局部晚期或轉移性EGFR T790M突變NSCLC患者。I期/II期HMEMSI-101研究中[23]，HM61713 800 mg/d顯示了顯著的臨床療效和良好的安全性，治療ORR達到62%，DCR達到91%；在出現緩解的76例患者中，有32例在數據采集截止日（2015年6月30日）仍保持有效。治療相關的主要不良反應包括腹瀉、惡心、皮疹、皮膚瘙癢。確認的獨立評審ORR為54%，中位DCR為8.3個月，最常見的不良反應均為輕度至中度，多為胃腸道和皮膚反應。該藥目前正在進行全球多中心II期臨床研究（NCT02485652），用于進一步評估HM61713在T790M陽性NSCLC患者的療效與安全性。

3.4 艾維替尼（AC0010）

艾維替尼是在我國自主研發、具有創新性的第三代EGFR-TKI，臨床前期數據顯示一線TKI耐藥后可起作用，目前正進行臨床研究。2016年ESMO大會口頭報告了其初步結果[24]，是艾維替尼首次在人體進行的臨床試驗。一代TKI治療耐藥后患者接受艾維替尼的爬坡試驗，劑量從50 mg qd到600 mg qd。初步研究結果顯示總體ORR為38.2%，對T790M突變陽性的患者顯示出顯著的抗腫瘤活性，每日劑量350 mg和600 mg，ORR為55.6%（20/36），每日劑量175 mg和300 mg，ORR為62%（13/21）。主要不良反應有腹瀉（44%）、皮疹（20%）、瘙癢（16%），腹瀉和皮疹的頻率增加成劑量依賴性。250 mg bid和300 mg bid顯示出更好的抗腫瘤活性，是未來II期臨床研究的推薦劑量，劑量擴展研究正在進行中。

3.5 其他第三代EGFR-TKI藥物：ASP8273、EGF816

目前ASP8273和EGF816都只完成了I期臨床研究[25,26]。2016年ASCO上報告110例接受過EGFR-TKI治療的EGFR突變陽性的患者接受了ASP8273不同劑量的治療，其中300 mg亞組（63例）PFS 6.0個月，ORR 31%，表現出良好安全性和耐受性。ASP8273 300 mg/d組的大樣本（n=600）的隨機III期臨床研究（SOLAR），對比厄洛替尼/吉非替尼治療EGFR突變晚期NSCLC（NCT02588261）的有效性及安全性/耐受性正在進行中。EGF816的I期臨床研究中所有劑量組ORR為46.9%，中位PFS為9.7個月，最常見藥物相關不良反應是皮疹、腹瀉，多數不良反應較輕，耐受性良好。關于進一步觀察EGF816在NSCLC患者中的抗腫瘤活性的II期臨床研究即將展開。

4 Osimertinib（AZD3759）

AZD3759是一種口服的可穿透血腦屏障的可逆性EGFR突變抑制劑，主要為提高腦脊液及血液中的游離藥物濃度。AZD3759在臨床前期腦-軟腦膜轉移患者中抗腫瘤活性顯著，腦脊液/血漿比為1:1。I期臨床研究[27]共入組29例患者，均為亞洲人，分別有7例和2例患者在血漿和腦脊液檢測出T790M突變。藥物相關不良反應與其他EGFR-TKI相符，主要是皮疹和腹瀉，沒有發現藥物相關的中樞神經系統不良反應。II期臨床試驗推薦劑量為200 mg bid，21例腦轉移患者在入選前接受過多線治療，且顱內及顱外病灶在入組時已出現進展，13例曾接受過短暫的EGFT-TKI治療。接受劑量≥50 mg bid治療的11例患者觀察到顱內腫瘤的縮小，其中3例PR患者療效確認，22例顱外病灶可測量的患者中，8例患者腫瘤縮小。這些結果給終末期腦轉移患者帶來了新的希望，期待更大樣本量的III期臨床研究。

5 第四代EGFR抑制劑EAI045

位于EGFR酪氨酸激酶結構域的C797S突變被認為是針對T790M突變的第三代EGFR不可逆抑制劑的主要耐藥機制。EAI045是目前為止第一個針對T790M及C797S突變設計的變構抑制劑。研究[28]證實，EAI045對于具有二聚體缺陷的EGFR突變有更強的活性。當與西妥昔單抗（可以阻止EGF與配體結合從而阻斷EGFR二聚體化的單抗）聯合，EAI045顯著抑制了具有L858R/T790M突變的Ba/F3細胞系的增殖。在帶有L858R/T790M突變的肺癌轉基因小鼠模型中，分別單獨或與西妥昔單抗聯合測試EAI045的效果，發現聯合處理的小鼠中腫瘤顯著消退，而單獨使用未見有效。在帶有L858R/T790M/C797S突變的細胞系和小鼠模型中也有類似的現象，這些結果可以證明EAI045能夠克服T790M/C797S突變導致的獲得性耐藥，但只有在與西妥昔單抗聯用才有效。在NSCLC患者的治療有效性與安全性尚需臨床研究驗證。

6 展望

針對T790M突變的第三代EGFR-TKI臨床研究正如火如荼，目前只有奧希替尼獲得美國FDA批準上市，用于治療EGFR-TKI治療中或治療后出現進展并伴有EGFR T790M陽性突變的NSCLC患者。但2016年眾多的研究結果讓我們看到了徹底克服T790M突變的治療希望。但是并不是所有一代EGFR-TKI耐藥都是由T790M產生，制定耐藥后的治療策略，關鍵要看耐藥的機制是什么，只有機制搞清楚，才有可能針對性地解決。因此在制訂第一代EGFR-TKI耐藥后治療策略之前，最好能再次對驅動基因突變情況加以檢測，才能做到真正的個體化精準治療。

參 考 文 獻

詳見《中國肺癌雜志》2 0 1 7年1月第20卷第1期Chin J Lung Cancer,January 2017, Vol.20, No.1