前言
Immugent最近在NC上看到了一篇名為：RAS oncogenic activity predicts response to chemotherapy and outcome in lung adenocarcinoma的文章，當時就感覺還挺新奇的，畢竟這種靠“通路評分”的把戲都老掉牙了。此外，還有一個發現就是NC的牌面變了，不再是之前以橙色為主題的炫酷風，而是變成了以深紅為主的簡約風。不知道大家都喜歡哪種，反正Immugent是比較喜歡新款這種簡約風格的。
此外，RAS通路在腫瘤中的作用也已經被研究幾十年了，科學家發現近20%的癌癥患者會發生不同類型的RAS基因突變，這是腫瘤形成和進展的主要驅動因素之一。RAS基因的點突變主要發生在HRAS、KRAS和NRAS三種異構體中的第12、13和61號密碼子中，可以通過降低其編碼蛋白的GTPase活性，導致GTP結合的活性構象的積累。KRAS是最易突變的RAS亞型，其在胰腺導管癌(88%)、結直腸腺癌(50%)和肺腺癌(32%)中的突變率均特別高。
然而，就是基于這樣一條老掉牙的通路卻能發NC，其背后究竟有著怎樣的故事？且聽Immugent這回分析。
主要內容
作者首先在肺癌細胞系中探索了RAS通路的突變特征，這樣有一個好處是由于細胞系是相對均一的腫瘤細胞，其表現出的特征，更能反應腫瘤細胞自身的特點。同時，作者開發了一個新的基于多基因的評分系統--RAS84，并應用機器學習技術構建了一個分類器，最后可以根據RAS84在腫瘤中的評分情況對患者進行分類。
作者為了確定RAS84的評分是否與抗癌藥物反應相關，作者進一步分析了RAS高、低CCLE細胞系中從癌癥藥物敏感性基因組學項目(GDSC)和癌癥治療反應(CTRP)平臺中獲得的藥物敏感性數據。
隨后，作者就在肺腺癌患者的數據中評估RAS84的打分情況。通過分析結果，作者證明了RAS84在KRAS突變肺腺癌腫瘤的Ras驅動轉錄活性分類中表現最佳。并且，作者鑒定出了5種具有明顯相關突變特征的RAGs，并發現RAS84的表達可通過蛋白質水平的變化反映出來。
KRAS突變癌基因在許多臨床前模型中促進腫瘤進展和轉移，但KRAS突變狀態與臨床數據集中的結果并不相關。為了確定RAS84在肺腺癌中是否具有預后價值，作者對TCGA LUAD RAGs的總生存期和無進展生存期進行了單變量Cox比例風險分析。
緊接著，作者在來自兩個獨立隊列的500多名肺腺癌患者中證明了RAG分類和RI量化的預后價值，以KRAS突變狀態或先前RAS標記的失敗為基準來預測患者的預后。結果表明，在一個獨立的肺腺癌患者隊列中，有11個RAS84基因足以能夠很好的對患者預后價值進行預測。此外，作者還將RAG分類作為化療反應的預測因子，從而證明RAS84增加了當前臨床危險因素和反應生物標志物的價值。
最后，為了確定RAS84-推測的RAS活性是否在不同癌癥類型中均具有良好的預測效果，作者在泛癌癥層面對所有32種TCGA實體癌癥進行了量化。同時，為了比較不同癌癥的樣本，作者計算了每個樣本的RI值。
展望
雖然在很久之前，許多體外和體內的模型系統中均已證實RAS癌基因突變在腫瘤發生、進展和治療耐藥性中發揮重要作用。然而，KRAS的突變狀態在人類肺癌中既沒有預后價值也沒有預測價值，限制了預測患者生存和適應治療的可能性。由此，研究者推斷缺乏KRAS突變的肺腺癌可能獲得了與KRAS突變的肺腺癌相似的信號網絡激活功能模式。
本項研究作者通過構建致癌RAS活性轉錄測量的新性方法--RAS84，使我們能夠區分不同肺腺癌患者之間的預后和化療反應的顯著差異。作者還證明，KRAS野生型腫瘤的很大一部分確實表現出RAS通路激活的特征。這一分析將有助于研究RAS通路活性對患者生存、癌癥進展和治療耐藥性的影響，并最終為臨床決策提供依據。
好啦，本期分享到這就結束啦，我們下期再會~~
[參考文獻]
East P, Kelly GP, Biswas D, Marani M, Hancock DC, Creasy T, Sachsenmeier K, Swanton C; TRACERx consortium, Downward J, de Carné Trécesson S. RAS oncogenic activity predicts response to chemotherapy and outcome in lung adenocarcinoma. Nat Commun. 2022 Sep 26;13(1):5632. doi: 10.1038/s41467-022-33290-0. PMID: 36163168; PMCID: PMC9512813.
