口服固體制劑參比制劑------相關(guān)指南：《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》

術(shù)語(yǔ)

仿制藥：是指與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。

參比制劑：是指用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，通常為被仿制的對(duì)象，如原研藥品或國(guó)際公認(rèn)的同種藥物。參比制劑應(yīng)為處方工藝合理、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切的藥品。

原研藥品是指境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。

國(guó)際公認(rèn)的同種藥物是指在歐盟、美國(guó)、日本獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。

一、選擇原則
1、參比制劑首選國(guó)內(nèi)上市的原研藥品。作為參比制劑的進(jìn)口原研藥品應(yīng)與其原產(chǎn)國(guó)上市藥品一致。若原研企業(yè)能證明其地產(chǎn)化藥品與原研藥品一致，地產(chǎn)化藥品也可作為參比制劑使用。

2.若原研藥品未在國(guó)內(nèi)上市或有證據(jù)證明原研藥品不符合參比制劑的條件，也可以選用在國(guó)內(nèi)上市國(guó)際公認(rèn)的同種藥物作為參比制劑，其產(chǎn)品應(yīng)與被列為參比制劑國(guó)家的上市藥品一致。

3.若原研藥品和國(guó)際公認(rèn)的同種藥物均未在國(guó)內(nèi)上市，可選擇在歐盟、美國(guó)、日本上市并被列為參比制劑的藥品

二、參比制劑的要求

1、參比制劑由企業(yè)自行購(gòu)買(mǎi)，應(yīng)有合法證明文件。在境外購(gòu)買(mǎi)用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究用的參比制劑，應(yīng)提供辦理一次性進(jìn)口所需的《進(jìn)口藥品批件》。其獲得參比制劑的批次和數(shù)量應(yīng)滿(mǎn)足企業(yè)自身研究及藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)復(fù)核檢驗(yàn)的需要。

2、主動(dòng)申報(bào)作為參比制劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)保障參比制劑的質(zhì)量與可及性。

3、一致性評(píng)價(jià)辦公室可以將企業(yè)備案的、行業(yè)協(xié)會(huì)推薦選擇的以及企業(yè)主動(dòng)申報(bào)的參比制劑信息向社會(huì)公開(kāi)，供藥品生產(chǎn)企業(yè)參考。

4、食品藥品監(jiān)管總局及時(shí)公布確定的參比制劑信息，藥品生產(chǎn)企業(yè)原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)

三、溶出度和溶出曲線(xiàn)

相關(guān)指南：《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《普通口服固體制劑溶出曲線(xiàn)測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》

1、生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)（BCS）：

1類(lèi)：高溶解性–高滲透性藥物????????2類(lèi)：低溶解性–高滲透性藥物

3類(lèi)：高溶解性–低滲透性藥物????????4類(lèi)：低溶解性–低滲透性藥物

在37±1°C下，測(cè)定最高劑量單位的藥物在250mL pH值介于1.0和8.0之間的溶出介質(zhì)中的濃度，當(dāng)藥物的最高劑量除以以上介質(zhì)中的藥物濃度小于或等于250mL時(shí)，可認(rèn)為是高溶解性藥物。一般情況下，在胃腸道內(nèi)穩(wěn)定且吸收程度高于85%或有證據(jù)表明其良好滲透性的藥物，可認(rèn)為是高滲透性藥物。

2、溶出儀

（1）溶出儀需滿(mǎn)足相關(guān)的技術(shù)要求，應(yīng)能夠通過(guò)機(jī)械驗(yàn)證及性能驗(yàn)證試驗(yàn)。必要時(shí)，可對(duì)溶出儀進(jìn)行適當(dāng)改裝，但需充分評(píng)價(jià)其必要性和可行性。

（2）溶出試驗(yàn)推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇50—75轉(zhuǎn)/分鐘，籃法選擇50—100轉(zhuǎn)/分鐘。在溶出試驗(yàn)方法建立的過(guò)程中，轉(zhuǎn)速的選擇推薦由低到高。若轉(zhuǎn)速超出上述規(guī)定應(yīng)提供充分說(shuō)明。

3、溶出介質(zhì)

溶出介質(zhì)研究應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)，充分考慮藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行，必要時(shí)可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物。

（1）介質(zhì)的選擇

①應(yīng)考察藥物在不同pH值溶出介質(zhì)中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線(xiàn)。

②在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿(mǎn)足測(cè)定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線(xiàn)考察，如選擇pH值1.2、4.5和6.8的溶出介質(zhì)。對(duì)于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。推薦使用的各種pH值溶出介質(zhì)的制備方法見(jiàn)附件。

③當(dāng)采用pH7.5以上溶出介質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時(shí)應(yīng)考察其pH值和表面張力等因素對(duì)藥物及輔料的影響。

（2）介質(zhì)體積

推薦選擇500ml、900ml或1000ml。

4、溶出曲線(xiàn)的測(cè)定

（1）測(cè)定時(shí)間點(diǎn)的選擇：取樣時(shí)間點(diǎn)可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)進(jìn)行測(cè)定。

（2）考察截止時(shí)間點(diǎn)的選擇：以下任何一個(gè)條件均可作為考察截止時(shí)間點(diǎn)選擇的依據(jù)。

①連續(xù)兩點(diǎn)溶出量均達(dá)85%以上，且差值在5%以?xún)?nèi)。

②一般在酸性溶出介質(zhì)(pH1.0—3.0)中考察時(shí)間不超過(guò)2小時(shí)。?在其他各pH值溶出介質(zhì)中考察時(shí)間不超過(guò)6小時(shí)。

5、溶出曲線(xiàn)相似性的比較

（1）多采用非模型依賴(lài)法中的相似因子（f2 ）法，是平均溶出量的比較，應(yīng)為12片（粒）的均值。

（2）相似因子（f2）法最適合采用3-4個(gè)或更多取樣點(diǎn)且應(yīng)滿(mǎn)足下列條件：

①應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)受試樣品和參比樣品的溶出曲線(xiàn)進(jìn)行測(cè)定。

②兩條溶出曲線(xiàn)的取樣點(diǎn)應(yīng)相同。

③時(shí)間點(diǎn)的選取應(yīng)盡可能以溶出量等分為原則，并兼顧整數(shù)時(shí)間點(diǎn)，且溶出量超過(guò)85%的時(shí)間點(diǎn)不超過(guò)1個(gè)。

④第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過(guò)20%，自第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得過(guò)10%

6、溶出曲線(xiàn)相似性判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）采用相似因子（f2）法比較溶出曲線(xiàn)相似性時(shí)，一般情況下，當(dāng)兩條溶出曲線(xiàn)相似因子（f2）數(shù)值不小于50時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線(xiàn)相似。

（2）當(dāng)受試樣品和參比樣品在15分鐘的平均溶出量均不低于85%時(shí)，可認(rèn)為溶出曲線(xiàn)相似。（屬于快速溶出）