中華醫學會
腫瘤是機體中正常細胞在不同的始動與促進因素長期作用下產生的細胞增生與異常分化而形成新生物。新生物一旦形成后,不會因病因消除而停止增生,可能不受機體正常生理調節,而是破壞正常組織和器官。根據形態學及生物學行為,腫瘤可分為良性和惡性兩大類。良性腫瘤,一般稱為“瘤”;惡性腫瘤來自上皮組織者稱為“癌”,來源于間質組織者稱為“肉瘤”。
腫瘤可以引起腫塊、疼痛、潰瘍、出血、梗阻等局部表現,以及貧血、低熱、消瘦、乏力、甚至惡病質等全身癥狀。惡性腫瘤可以轉移到其他部位,增加治療困難,常危及生命。
常見致癌因素和促癌因素包括:
外界因素:化學因素包括烷化劑、多環芳香烴類、氨基氮偶類、亞硝胺類、真菌毒素等致癌物質;物理因素包括電離輻射等;生物因素包括病毒等。
內在因素:包括遺傳因素、內分泌因素、免疫因素等。
其他因素包括生活方式(行為或習慣)、營養、微量元素、精神因素等。
腫瘤分期:TNM分期法中,T指原發腫瘤,N為淋巴結、M為遠處轉移;再根據腫塊程度在字母后標以0至4的數字,表示腫瘤發展程度,l代表小,4代表大,0為無。
1 維生素和礦物質與癌癥相關性的流行病學證據
1.1 腫瘤發病、死亡及其負擔
癌癥是全世界主要死亡原因之一。根據GloboCAN數據庫資料顯示,2002年全球新發癌癥約1086萬例(未包括皮膚癌),其中男性占53.4% ,女性占46.6% 。亞洲發生近45% 、歐洲26% 、北美15% 、拉丁美洲7%、非洲6%。每年癌癥總發病數由高到低為:肺癌約135萬例、結腸癌約102萬例、胃癌約93萬例。在男性患者當中,每年癌癥發病數:肺癌約96.5萬例,前列腺癌約68萬例,胃癌約60萬例;而在女性患者中,每年癌癥發病數由高到低分別為:乳腺癌約115萬例、宮頸癌約49萬例、結腸癌約47萬例。
2002年全球癌癥死亡總數多達672萬例。導致死亡的主要癌癥為肺癌約118萬例、胃癌約70萬例、肝癌約60萬例。導致男性死亡的主要癌癥為肺癌約85萬例、胃癌約45萬例、肝癌約42萬例。導致女性死亡的主要癌癥為乳腺癌約41萬例、肺癌約33萬例、宮頸癌約27萬例。
根據世界衛生組織更新的數據顯示,2005年全球癌癥死亡數為760萬例,占死亡總數的13%。預計全世界癌癥死亡將繼續增加。據估計,2015年將有900萬人死于癌癥,2030年將升至1140萬人。
各種腫瘤在不同國家和地區的發病率不同。以食管癌為例,發展中國家男性食管癌發病率居惡性腫瘤發病的第4位,而發達國家中男性發病率居惡性腫瘤發病的第6位。如以35~64歲男性食管癌發病率統計,高發區有哈薩克的古里耶夫為547.2/10萬,伊朗貢巴德地區為515.6/10萬,中國林縣為478.8/10萬,南非特蘭斯開為357.2/10萬,津巴布韋的布羅瓦約為157.5/10萬。低發區有尼日利亞的伊巴丹,加拿大的艾伯塔、曼尼托巴,保加利亞,荷蘭和希臘等,均在3/10萬以下。
癌癥發病率逐年增加給全球健康衛生帶來沉重的經濟負擔。據美國癌癥學會(ACS)發布的資料顯示,2006年美國用于癌癥的直接醫療費用多達782億美元,2007年增加至890億美元。據美國國立癌癥研究所(NCI)的資料顯示,死于癌癥的患者平均損失15.5生命年。
1.2 維生素和礦物質在腫瘤發生、發展中的作用
多種維生素礦物質缺乏與腫瘤發生相關,并且可能加重腫瘤癌癥病情發展。而腫瘤患者因為營養攝入受限,消耗增加等,有較大可能發生維生素和礦物質的攝入不足或缺乏。
腫瘤患者常伴有多種維生素和礦物質的缺乏。流行病學數據顯示,膀胱癌患者血漿維生素A、E濃度顯著低于健康人群對照。晚期癌癥患者普遍存在維生素C缺乏。頭頸部癌癥患者多數存在鋅缺乏,頭頸部晚期癌癥患者葉酸水平較早期病變時顯著降低。肝癌患者血漿維生素B6、B12、葉酸、維生素C、維生素E顯著低于健康對照人群(P<0.05)。
河南林縣是食管癌和食管重度增生的高發地區,與當地居民的維生素礦物質攝入量較低有關。調查顯示,春季和秋季硒攝入量分別占推薦膳食供給量(RDA)79% 和66% ,鋅攝人量分別為72% 和62% ,維生素B2分別為64% 和52% ,鈣分別為53%和39% 。秋季維生素A攝入量僅占RDA 25% ,維生素C占RDA 75% ,維生素E僅占RDA 78% ;食管癌患者血漿維生素A和鋅水平顯著低于同年齡健康對照。
維生素和礦物質在腫瘤發生、發展中的可能作用機制如下:
維生素A:維生素A在體內主要參與膜的結構與功能,具有維持上皮組織正常生長、分化及分泌的功能。體內維生素A缺乏可以增加腫瘤的發病和縮短誘導期,維生素A對于暴露于化學致癌物的實驗動物發生腫瘤有保護作用;維生素A阻止癌細胞周期轉換、誘導凋亡,調節免疫功能,從而抑制腫瘤細胞增殖。
葉酸:葉酸缺乏時可引起
5-甲基四氫葉酸水平降低,S-腺苷甲硫氨酸(SAM)水平降低,導致DNA甲基化水平降低。
DNA復制錯誤。
腫瘤抑制基因或DNA修復基因的過度甲基化,從而引起癌變。但補充葉酸可逆轉此過程。
維生素B6、B12：參與DNA合成和甲基化過程中關鍵的一碳單位代謝。葉酸和維生素B12缺乏與亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T和蛋氨酸合酶還原酶(MTRR)A66G多態性有關,導致食管鱗狀細胞癌發病率顯著增加。
維生素c:主要的抗氧化營養素,阻止氧化損傷,從而預防腫瘤發生發展。維生素C可防止致癌前化合物形成致癌物質,清除和降低亞硝酸鹽化合物。另外,維生素C有保護細胞基質完整性的作用。
維生素D:可以調節細胞增殖、分化,并抑制血管生成,從而抑制腫瘤形成。維生素D的活性形式1,25(OH)2 D3 除了與鈣磷代謝調節有關外,還能調節惡性細胞的增殖和分化。維生素D受體Tt、tt基因型降低食管癌的易感性。
維生素E:維生素E通過如下機制發揮抑制腫瘤作用:
清除自由基,抑制腫瘤形成。
誘導細胞分化,控制腫瘤細胞生長。
抑制腫瘤細胞周期或誘導凋亡。
增強免疫系統的抗腫瘤作用。
鈣:鈣與膽汁酸在腸內結合,抑制膽汁酸對腸黏膜的損傷和由膽汁酸引起的增生和致癌作用。
鎂:鎂參與多種生物學效應,除維持基因穩定性和DNA修復外,鎂還是調節細胞增殖、細胞周期和細胞分化的決定性因子。
鋅:鋅能減少氧化應激,增強免疫功能,從而預防癌癥發生。大量實驗顯示,鋅缺乏會增加食管上皮細胞的增殖,增加N-亞硝胺誘導的食管癌發病風險。
硒:硒代謝物甲基硒酸(CH3SeH)能誘導癌細胞凋亡,抑制新生血管形成,阻止腫瘤生長或轉移。含硒蛋白質可減少氧化應激和DNA損害,從而降低癌癥風險。硒蛋氨酸可能通過影響細胞周期分布和誘導細胞凋亡,從而抑制體外培養的食管癌細胞系EC9706的增殖。
2 維生素和礦物質在腫瘤預防和治療中的作用
2.1 多種維生素和礦物質與腫瘤發生發展的臨床研究
2.1.1 維生素
維生素A、C、E:維生素A、E血漿濃度增加,顯著降低膀胱癌的患病風險(P值分別為0.003和0.01)。血漿維生素A、C、E濃度低,與所有癌癥發病率及肺癌的死亡率升高相關。體內維生素A、C、E與食管癌發生危險呈顯著負相關關系,其中服用維生素C的優勢比(OR)為0.49,維生素A的OR為0.46,維生素E的OR為0.80。增加維生素C、維生素E攝人均可顯著降低食管鱗狀細胞癌和腺癌發生危險。維生素E攝入量≥13 mg/d時,食管鱗狀細胞癌發生的相對危險度(RR)為0.13(95% CI 0.1~0.5,P=0.0004)。維生素C攝入量≥100 mg/d時,食管鱗狀細胞癌發生的相對危險度為0.33(95%CI 0.11—0.92,P=0.034);食管腺癌發生的相對危險度與之相似。
B族維生素:維生素B6與結直腸腺瘤形成風險呈顯著負相關。維生素B12與胃癌風險呈顯著負相關。維生素B12與絕經前女性乳腺癌風險呈顯著負相關,高血漿葉酸和維生素B6水平顯著降低飲酒(≥15 g/d)女性乳腺癌風險。維生素B2、葉酸攝入量與食管腺癌呈顯著負相關關系,其中維生素B6、葉酸攝人量最高四分位數與最低四分位數的綜合優勢比(OR)均為0.5,P值分別為0.01和0.03。
維生素D:血清25-(OH)D3低于20 μg/L時,結腸癌、前列腺癌、乳腺癌發病率以及癌癥患者死亡率將增加30% ~50% 。
2.1.2 礦物質
鈣:高鈣攝入可降低結直腸腺瘤復發相對危險。
鎂:鎂攝入量低會導致DNA修復能力受損,肺癌危險增加,對于老年人(年齡≥60歲)、吸煙、飲酒、癌癥家族史的人群影響更為顯著;鎂攝入量與結直腸癌呈顯著負相關。
鋅:鋅缺乏導致T1、T2細胞功能紊亂,腫瘤體積增加,腫瘤分期升高。鋅攝入量與食管腺癌呈顯著負相關關系,鋅攝入量最高四分位數與最低四分位數的綜合優勢比(OR)為0.5(P=0.05)。
硒:臨床證據顯示,補充硒對肺癌、胃賁門癌、前列腺癌,以及結直腸腺瘤和癌前病變具有有益作用。血清硒水平與食管癌發病率呈顯著負相關關系(P<0.0001),硒攝入量最高四分位數與最低四分位數的綜合優勢比(OR)為0.56。
2.1.3 多種維生素礦物質之間存在的協同作用
維生素C與維生素E具有協同抗氧化作用,共同保護脂質、蛋白及核苷酸不被氧化。硒與維生素E具有協同作用,增強機體抗氧化能力。補充維生素D能夠顯著增強鈣吸收,協同抑制腫瘤形成。
2.2 多種維生素和礦物質防治腫瘤的臨床證據
與治療相比,預防是控制腫瘤更加重要的環節。已有很多臨床試驗證據顯示,補充多種維生素礦物質可預防腫瘤發生,并可作為腫瘤治療的輔助方法,強化腫瘤治療的效果。
在中美林縣營養干預試驗研究“普通人群試驗” 中,共29584名40~69歲成年人,隨機分為8組,分別補充AB/AC/AD/BC/BD/CD/ABCD/安慰劑,其中A包括維生素A 1500 μg和鋅22.5 mg,B包括維生素B2 3.2 mg和煙酸40 mg,C包括維生素C 120 mg和鉬30 μg,D包括β-胡蘿卜素15 mg、硒50 μg和維生素E 30 mg,隨訪5年零3個月,觀察各種癌癥的發病率和死亡率。結果顯示,與安慰劑組相比,補充β-胡蘿卜素、維生素E和硒,總癌發病降低8%,胃癌發病降低16% ;總死亡率下降9%,總癌癥死亡率下降l3%,胃癌死亡率降低20% 。在中美林縣營養干預試驗研究“重增試驗”中,3318例食管重度增生患者,平均年齡54歲,隨機分為兩組,治療組給予多種維生素礦物質補充劑(善存)2片/d加一粒15 mg的β-胡蘿卜素膠囊(n=1657),對照組給予安慰劑(n=1661)。隨訪6年后,治療組和對照組食管癌發生例數分別為126例和136例,治療組與對照組比較的相對危險度(RR)為0.90;治療組和對照組食管癌死亡發生例數分別為38例和44例,治療組與對照組比較的相對危險度(RR)為0.83。與對照組相比,治療組食管癌發生和死亡危險均降低,但差異無統計學意義(P>0.10)。重增試驗受試對象在干預前均系食管上皮重度增生患者,處于癌前病變階段,其患癌風險高于林縣普通人群,可能干預太晚,單純營養素補充已無法逆轉其進展;其次,雖然營養素補充按美國標準已足夠,但劑量仍不夠高。
216例萎縮性胃炎患者的隨機、雙盲、安慰劑對照研究,隨機分為四組,分別給予肌注葉酸20 mg/d和維生素B121 mg,天然β-胡蘿卜素30 mg/d,合成β-胡蘿卜素30 mg/d,或者安慰劑,隨訪7年。結果顯示:安慰劑組有7例胃腸癌癥發生,天然β-胡蘿卜素組和合成β-胡蘿卜素組各有1例,葉酸組無癌癥發生。與安慰劑組相比,葉酸組癌癥發生率顯著降低(P=0.04),天然β-胡蘿卜素組和合成β-胡蘿卜素組也有相同趨勢(P=0.07~0.08)。而且,葉酸組胃黏膜病變明顯改善,穩定或逆轉病例明顯增加(P=0.04)。葉酸對于胃腸癌癥發生有干預作用,用于萎縮性胃炎患者,可阻止或逆轉癌前病變。
76例非小細胞肺癌患者,隨機分為實驗組(n=40)和對照組(n=36),在給予NP化療(長春瑞濱25 mg/m2第1、8天靜脈滴注,順鉑30 mg/m2 第24天靜脈滴注)和斑蝥酸鈉維生素B6注射液0.5 mg靜脈滴注,對照組單獨應用NP化療,比較兩組近期療效和治療后腫瘤藥敏試驗結果。隨訪1年后,實驗組、對照組的近期療效分別為60.0% 和36.1% (P<0.05);臨床受益率分別為90.0% 和63.9% (P<0.01)。治療前實驗組、對照組腫瘤敏感率分別為80.0% 和80.6% (P>0.05),治療后兩組的總敏感率分別為87.5%和63.9% (P<0.05)。研究得出,維生素B6聯合癌癥化療方案,可顯著增加抗腫瘤藥物的敏感性,增強化療效果。
672例接受化療的男性結直腸腺瘤患者的隨機對照研究,隨機分組,給予碳酸鈣3 g/d(含有1200 mg元素鈣)或者安慰劑,治療4年,并且繼續隨訪至12年,觀察癌癥發病例數。隨訪6年后,鈣劑組前列腺癌發生率顯著低于對照組,發生前列腺癌的相對危險度(RR)為0.52,前列腺特異性抗原(PSA)>4.0 μg/L的相對危險度為0.63,均具有統計學意義;隨訪10.3年后,鈣劑組有33例發生前列腺癌,對照組為37例。與對照組相比,鈣劑組前列腺癌發生的相對危險度為0.83(95%CI 0.52~1.32)。結論:補充鈣劑可能降低前列腺癌發生危險。
SU.VI.MAX研究,加拿大魁北克市5141例男性,隨機分組,每天給予正常營養劑量的維生素礦物質膠囊(含有維生素C 120 mg,維生素E 30 mg,β-胡蘿卜素6 mg、硒100 μg和鋅20 mg),或者安慰劑,隨訪8年。分別于研究開始和結束時,檢測血漿中前列腺癌的生物標記物前PSA、胰島素樣生長因子(IGFs),共3616例患者進入統計分析。研究結束時,共有103例診斷為前列腺癌。補充劑組前列腺癌發生危險稍降低,危險比(HR)為0.88(95%CI 0.60~1.29),差異無統計學意義。對于基線時PSA明顯升高(P=0.009)的男性,前列腺癌發生危險稍增加,危險比為1.54(95%C1 0.87~2.72),差異具有邊緣統計學意義;但對于基線時PSA正常(<3 μg/L)的男性,前列腺癌發生危險顯著降低,危險比為0.52(95%CI 0.29~0.92),差異有統計學意義。
1179名55歲以上健康女性的隨機、雙盲、安慰劑對照研究,隨機分為3組:
鈣劑聯合維生素D組(n=446),包括鈣劑(碳酸鈣1500 mg/d或檸檬酸鈣1400 mg/d)加上每天維生素D3 27.5 μg;
單用鈣劑組(n=445),包括鈣劑(如上所述)和仿維生素D的安慰劑;
安慰劑組(n=288),由仿維生素D的安慰劑和仿鈣劑的安慰劑組成,觀察所有癌癥發病率情況。
隨訪4年后,鈣劑聯合維生素D組癌癥發病率顯著低于安慰劑對照組(P<0.03)。結論:改善鈣和維生素D營養狀況可顯著降低絕經后女性各種癌癥的發病率。
80例年齡為42~78歲食管癌或胃癌患者,其中食管鱗狀細胞癌49例,胃底賁門腺癌31例,大多數均有中、重度營養不良。所有患者隨機分組,在常規手術、抗感染、對癥等基礎治療上,對照組實施全腸外營養(TPN),術后第1天開始,為期1周。治療組在TPN的基礎上加用注射用水溶性維生素1瓶/d。采用葡萄糖-脂肪-氨基酸系統補充能量,TPN營養液組成為:熱量1600~2000 kcal/d,含有10%~20% 葡萄糖,8.5% 復合氨基酸,20% 脂肪乳,常規加入鉀、鈉和鎂等電解質,采用一次性3L靜脈營養袋靜脈輸入。治療組在與對照組完全一樣的基礎上,在3L袋中每天加入注射用水溶性維生素(每瓶含有維生素B13mg,維生素B2 3.6 mg,維生素B6 4 mg,維生素B12 12.5 μg,維生素C 100 mg,生物素60 μg,葉酸40 μg,甘氨酸300 mg,煙酰胺40 mg,泛酸15 mg)。治療1周后,治療組服藥后4 h尿負荷試驗中維生素B1、維生素B2、維生素C排出量明顯高于對照組(P<0.01);IgG、IgA和IgM水平對照組治療后無明顯變化,而治療組明顯上升(P<0.01)。研究表明,TPN加用注射用水溶性維生素,可明顯提高治療組各項免疫指標,包括IgA、IgG、IgM及淋巴細胞等,明顯改善患者的免疫功能及營養狀況。
3 專家共識
多種維生素和礦物質在腫瘤的發生、發展過程中具有一定作用。
多種維生素和礦物質缺乏可能促進某些腫瘤的發生和發展。
癌癥患者往往伴有某些維生素和礦物質的缺乏,而腫瘤本身也會加重營養素缺乏。
適當補充多種維生素和礦物質有助于預防腫瘤的發病率。
