死亡起源（十七）—— 不會衰老的脊椎動物
續(xù)上： 死亡起源（十六） —— 癌癥溯源
簡單討論過癌癥和癌細胞，以及它們復雜的信號通道后，我們將話題拉回到“再生”以及“衰老”。
關于再生，現(xiàn)在的許多研究表明，我們體內(nèi)雖然沒有暫時沒有觀察到如蠑螈般可以將體細胞逆轉為類似胚胎干細胞的狀態(tài)，但是，我們體內(nèi)也是有少量成體干細胞的，它對我們組織和器官的修復也起到非常重要的作用。值得一提的是，我們骨髓內(nèi)的骨髓間充質干細胞（mesenchymal stem cells）在體內(nèi)或體外特定的誘導條件下，可分化為脂肪、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、 肝、心肌、內(nèi)皮等多種組織細胞。 另外，在成年人身上，最新的一些研究也逐步發(fā)現(xiàn)了原來以為不會再生的組織和器官，包括心肌和大腦的某些神經(jīng)組織，在心臟干細胞和神經(jīng)干細胞的作用下，某些條件下的再生能力。我們的大腦海馬體每天可以再生700個神經(jīng)細胞，實驗室中，小鼠的心肌也可以被心臟干細胞修復。現(xiàn)在科學研究的一個重要的研究方向，就是尋找如何恢復我們被壓制的再生能力。2014年1月30日，日本人小保方晴子在《自然》雜志發(fā)表了一篇文章，試圖證明成熟體細胞經(jīng)簡單外部刺激即可逆轉為干細胞。此論文一度被認為是諾貝爾獎的大熱，不過可惜的是，該論文最終被認定為數(shù)據(jù)造假，落了個被撤銷論文的下場。但是，她的失敗，并不意味著這個技術就不可能實現(xiàn)，反而，這正是目前最熱門的研究之一，因為蠑螈已經(jīng)告訴我們，這是可能的。而小保方晴子和她的導師當初搞這項研究的邏輯也很簡單：因為蘿卜可以做到！
另外，雖然我們不能截斷人的手指來研究人類的指端再生，不過，從和我們一樣，同為哺乳動物的小鼠的趾端再生能力的研究中發(fā)現(xiàn)，小鼠趾端再生區(qū)域的一些去分化的細胞中，發(fā)現(xiàn)了重要的胚胎基因，這揭示它們就是和蠑螈再生類似的芽基細胞[67]。而2013年7月，紐約大學發(fā)表在《nature》的另外一篇報道，則揭示，小鼠的趾端再生的信號通道，和蠑螈有驚人的相似之處[65][66]。并且，這些信號通道，在演化上是保守的。
另外，我推測，蠑螈之所以不直接使用干細胞來實施“斷肢再生”，而是采用更麻煩的，將體細胞“去分化”成胚胎干細胞的方式進行“斷肢再生”，可能是因為斷肢傷口部分的體細胞中，含有“斷肢再生”所需的關鍵的位置信息，因為，實施“斷肢再生”的細胞是需要知道自己在身體的位置坐標，需要知道是要從哪個部分開始再生的。 或許是由于“斷肢再生”的結構復雜，工程量浩大，需要的位置信號特別多，使用“去分化”的體細胞轉變成的胚胎干細胞，比直接使用干細胞，要方便些。這是我的猜測。而且，蠑螈的斷肢再生，雖然是在模擬胚胎時期肢體發(fā)育的過程，但是，卻又有所不同。它們在斷肢再生過程中，需要有一個“追趕動作”（catch up)，也就是說，不管蠑螈是大是小，年齡多大，再生出來的斷肢的大小，都要和當時的身體的大小匹配，這在工程上，同樣是需要知道大量的三維位置信息的。想想看，我們是如何用AutoCAD建立一個復雜三維圖形的？我們是將一個平面一個平面的坐標建立好，然后一層一層(layer)，一個截面，一個截面(section)的搭建的。3D打印也是如此，是需要所有的點的坐標信息的。如果把蠑螈再生時的“芽基”（blastema）當作一個3D打印頭的話，它就是一層一層的將斷肢截面“打印”重構出來的，就如同AutoCAD的3D構圖，或者3D打印機的工作原理一樣。
圖72. 3D打印原理。3D打印是首先經(jīng)過三維構圖，電腦擁有所有點的位置信息，然后通過3D打印機，一個截面一個截面，逐層（layer)構建三維立體物件的。
圖73. 通過上述簡單原理，3D打印可以打印出非常復雜的物件。當然，我們的大腦并不是如圖示般生成的，呵呵。不過，蠑螈在“斷肢再生”過程中，對肢體的重新構建，卻和這個圖片非常相似
我對于人體胚胎發(fā)育以及蠑螈再生時，如何精確的控制這些三維坐標很感興趣，要知道，我們的發(fā)育與蠑螈的再生，是可以精確“打印”出如眼球這樣的精密三維結構的，這在工程上一定要涉及許多的位置信號，以及位置信號的交換與通信。（眼球的生成要更復雜許多，因為，眼球內(nèi)部空腔的形成，是通過細胞的有序凋亡形成的，生命本身，就是一個更加高超的工程師）
事實上，根據(jù)《自然》雜志2009年7月的報道，蠑螈體內(nèi)的這些“去分化”的體細胞都能夠記住自己來源，然后移動到合適的位置，恢復自己所代表的那種體細胞[42]。那么就有一個非常有趣的推論了：至少，在蠑螈身上，它們的具有“斷肢再生”能力的部位的體細胞，是具有自己的位置坐標信息的。而且，很可能，我們?nèi)祟愺w內(nèi)的某些體細胞，也會有這個位置坐標信息！這些位置信息，可能是在胚胎發(fā)育的時候被寫入細胞的，這太有趣了。而且，很自然的就可以想到，這個位置坐標信息將非常的有用，細胞之間甚至可能就這個位置信息進行通訊，這很可能是實施“斷肢再生”，甚至包括各種修復性再生的最關鍵的一部分。
至于“衰老”這個話題，一如既往的，我們也要從演化的角度上，一步一步的追蹤它的演化痕跡。
4.5 不會衰老的脊椎動物
前面我們已經(jīng)討論過，在理想狀態(tài)下，可以“永生”的水螅。既然可以“永生”，那么，它自然不會衰老，這是顯而易見的。它不會衰老的原因我們已經(jīng)討論過了，是因為它有超強的再生能力。不過，除了水螅這樣的非常低等的生物不會衰老以外，在遠比水螅高等的脊椎動物身上，是否也能觀察得到不會衰老的現(xiàn)象呢？
英國《生物學快報》在2011年發(fā)表了法國里昂第一大學生物學家Yann Voituron團隊的一篇文章，報道了一個關于洞螈（Proteus anguinus）的有趣的項目[44] [68]。洞螈是蠑螈的近親，是一種只有大概20–30 cm長的小動物。大約從1958年開始，科學家啟動了一個項目，觀察一群洞螈。當研究項目啟動時，這些洞螈年齡大約為10歲。如今50年過去，它們都已60歲了。但研究人員發(fā)現(xiàn)，它們根本沒有任何衰老的跡象。研究人員估算，洞螈的平均壽命大約為69歲，而上限可能會達到100歲。Yann Voituron研究團隊最初認為，洞螈的新陳代謝可能極慢。但是經(jīng)過研究證實，洞螈與其他兩棲動物的新陳代謝相似。研究人員還猜測，洞螈是否擁有特殊的技能，用于清理當細胞線粒體將營養(yǎng)轉化為能量時所產(chǎn)生的氧自由基等。自由基積聚與衰老有很大關系，但是事實上洞螈抗氧化行為并無特別之處。研究人員說：“在洞螈身上發(fā)現(xiàn)了一個矛盾，它的基礎代謝率和抗氧化能力，都沒有特別之處，而這兩點通常都被認為是提高壽命的重要機制。”
圖74. 不會衰老的小動物洞螈。在被觀察到可能長達100歲的長壽且不會衰老的同時，它們也被觀察到它們的新陳代謝和抗氧化力完全沒有什么特別之處
上面的這篇報道有幾點有趣的信息： 1. 洞螈即便是到了接近它們平均壽命的極限之時，也是不會衰老的。而且部分個體壽命可長達100歲；2. 洞螈的新陳代謝和抗氧化力完全沒有什么特別之處，它們的新陳代謝一點也不比同類慢；3. 它們是多次繁殖動物。它們每12.5年產(chǎn)卵一次，每次產(chǎn)卵大約35顆；4. 它們生活在一個沒有天敵的黑暗環(huán)境中，這是一個幾乎無壓力（stress-free）的生存環(huán)境。似乎在無壓力的生存環(huán)境下，包括洞螈、白蟻的蟻后、血吸蟲以及鉤蟲在內(nèi)，不管身體大小，它們都傾向于采用長壽的生存策略。
關于脊椎動物的衰老研究，其實在許多年前就開始了。通過對魚類，兩棲類，爬行類，哺乳動物的研究，一般說來，脊椎動物的衰老模型，分為三類：[70][71][72]
1. 快速衰老（rapid senescence）。
2. 逐漸衰老 （gradual senescence）。
3. 可忽略的衰老/不會衰老（Negligible senescence）。
所謂的“可忽略的衰老/不會衰老（Negligible senescence）”，指的是生物個體的生殖和生理功能只有很微小的，與年齡相關的改變。并且，觀察不到到它們的死亡率，會隨著年齡的增長而增加。英文定義：Negligible senescence is characterized by attenuated age-related change in reproductive and physiological functions, as well as no observable age-related gradual increase in mortality rate.
對于哺乳動物來說，除了裸鼴鼠（naked mole-rat）外，尚未發(fā)現(xiàn)有其他不會衰老（Negligible senescence）的哺乳動物。裸鼴鼠是一個只有8-10厘米長，30-35克重的小動物。裸鼴鼠不但被證明非常長壽，它們有遠遠超過它的同樣大小的小鼠9倍的，長達28年的平均壽命，而且它們還被觀察到它們是不會衰老的（Negligible senescence）。有雌性裸鼴鼠被觀察到在30歲時都還可以生殖，并且，十分有趣的是，它們還幾乎不得癌癥，因為它們從來沒有被觀察到身上會產(chǎn)生任何自發(fā)性的腫瘤[69]。其實，凡是不會衰老的長壽動物，幾乎都需要具備對癌癥的超強抑制能力。
圖73. 裸鼴鼠（naked mole-rat），一種很小，也很丑陋的小動物。它是哺乳動物中唯一被發(fā)現(xiàn)不會衰老的動物。而且，同樣有趣的是，它們還幾乎不得癌癥，它們從來沒有被觀察到身上會產(chǎn)生任何自發(fā)性的腫瘤
關于爬行動物和兩棲類的衰老，到目前為止，關于它們的衰老研究和數(shù)據(jù)其實不是十分的詳細。現(xiàn)在的一些研究表明，許多兩棲類或許會顯露出一些逐漸的衰老跡象，但是它們的衰老的顯著程度是要比哺乳動物低許多的。現(xiàn)在有研究表明，有些青蛙雖然壽命不長，但是它們似乎也是屬于不會衰老的動物[45]（Negligible senescence），不過關于青蛙是否會衰老還存在一些爭議，有研究表明青蛙可能也會出現(xiàn)一些雖然不太明顯，但是還是與年齡相關的衰退跡象。所以看起來，兩棲類和爬行類似乎是處于一個演化過程中，衰老機制開始產(chǎn)生的過渡階段。而且，我個人認為，基于它們的生活習性，它們的許多，似乎也沒有必要演化出這么一套復雜的漸進式的衰老機制。如許多昆蟲一般，它們或許只需要在適當?shù)那闆r下快速自殺就好了，不需要搞一個漸進式的衰老這么麻煩。
我相信一定程度上的“逐漸衰老”（gradual senescence）模式應該在哺乳動物之前就已經(jīng)產(chǎn)生了，但是，我個人認為，真正嚴格意義上的衰老，應該還是出現(xiàn)在哺乳動物身上的——就好象我們?nèi)祟惖乃ダ夏Ｊ揭粯印．吘梗覀兒孟窈苌僖姷嚼蠎B(tài)龍鐘的昆蟲、青蛙和魚。
一些爬行動物，比如烏龜或者鱷魚，它們也被歸類于Negligible senescence （不會衰老）類型，它們在成年后，往往便開始變得不會衰老，甚至自然死亡率還會降低。一條70歲的鱷魚的活力和一條7歲的鱷魚的活力是一樣的。對于鱷魚來說，限制它們活得更長的，往往是如果體型過大的話，它們可能不能獲得足夠的食物去喂飽它們自己，它們最后就會被餓死。所以，有人甚至懷疑，鱷魚或許可以達到某種程度上的“生物學永生”（biologically immortal）。其實，“生物學永生”，即便是某種程度上的“生物學永生”，也是需要解決很多技術問題才能達到的，一個簡單的例子，比如牙齒的損耗和齲齒就是個麻煩事，而鱷魚卻是可以終身換牙的。
圖.75 1957年在澳大利亞捕獲的一條長達8.1米的鱷魚。如果食物充足的話，鱷魚似乎是可以無限制的生長的，在不會衰老的同時，有人懷疑它們也可以達到某種程度上的“生物學永生”
另外，通過考古發(fā)現(xiàn)，一些大型恐龍的壽命也很長，這可以通過分析它們的骨骼的年輪得知。與鱷魚和烏龜類似的屬于不會衰老的，還有鱘魚（Sturgeon）和一些阿留申平鲉（rougheye rockfish）。在美國俄勒岡州和華盛頓州交界的哥倫比亞河的上游，生活著一大群鱘魚（White sturgeon）。這些鱘魚都是當年美國大修水電的時候被大壩攔在上游的，它們從此不能回歸大海。如今一百多年過去了，哥倫比亞河的下游已經(jīng)修建了16座大壩，而那些鱘魚也還好端端的在河上游自在的活著，甚至在百歲高齡還在繼續(xù)產(chǎn)卵。只是因為河道淤積，產(chǎn)下的卵被淤泥掩埋窒息，不能被孵化而已。記得National Geographic 頻道還是Discovery頻道還專門拍過它們的紀錄片。而流經(jīng)溫哥華的Fraser River，則是鱘魚和三文魚的故鄉(xiāng)了，每年都有大批釣魚愛好者來釣鱘魚，當然，鱘魚在溫哥華是受保護動物，釣魚僅供娛樂，釣上拍照后，最后都是要放生的，不能保留。不過三文魚卻是可以保留的，前年秋天，我釣了好多三文魚，批成魚柳，放在冰柜，吃了好多個月。呵呵
圖76. 一條被釣上的，約1100磅，大概100歲左右的鱘魚
當我們注意到了上面那些動物的不會衰老之后，再去讀本文3.1中提到的Cell 雜志在2013的那篇綜述：The Hallmarks of Aging（衰老的標志）中提到的9個衰老的原因，我們就會知道，這些所謂的導致衰老的原因，的確非常值得商榷。在細胞層面上說，它既然可以在億萬年中不斷分裂，獲得永生，那么，許多與時間相關的自然損耗與破壞，它自然也會有辦法修復。它一定已經(jīng)演化出了這樣的修復機制，否則它無法延續(xù)至今。而對于多細胞生物來說，多細胞動物的水螅為什么可以“永生”？因為它有大量的干細胞可以修復它自己。雖然鱷魚和洞螈都是脊椎動物，看起來已經(jīng)非常復雜和高度組織化了，但是，再復雜的結構，也是由最簡單的基本元素構成的。如果可以通過某種機制修復一個個簡單的基本單元，那么，進而修復整體，很可能不是什么不可能完成的任務了。
總之，通過觀察幾乎不會衰老的洞螈、鱷魚、裸鼴鼠，以及有超強再生能力的蠑螈，它們都向我們揭示了一個有趣的事實：生命自身，在技術上，實現(xiàn)對機體老化的組織和器官的不斷自我修復與更新，同時清除各種垃圾，各種DNA復制中的錯誤累積，各種蛋白質的損傷，以及消滅由此產(chǎn)生的包括癌細胞在內(nèi)的各種有害細胞，將癌癥發(fā)病率控制在一個極低的水平等等，也就是說，在理想狀態(tài)下保持一種“不老的年輕態(tài)”，似乎并沒有我們想象中的那么困難。
當我們在討論衰老與死亡的時候，我們往往會把衰老與死亡混為一談。但是相信我們討論到這里的時候，知道衰老的三種模型后，我們應該知道，死亡和衰老不是一回是，至少不完全是一回事。討論衰老問題的時候，我們往往會被那些長壽的動物所吸引，在我們觀察到了它們壽命長的同時，也開始注意到了它們中的某些種類的不會衰老（Negligible senescence）。我們通過前面幾章的分析，相信它們之所以表現(xiàn)出了不會衰老，一個非常重要的原因是它們的生存壓力相對較小。它們或者是如鱷魚般處于生態(tài)鏈的頂端（注：成年鱷魚不僅僅是處于生態(tài)鏈的頂端，而且還特別耐饑餓，它們可以幾個月甚至一年不吃東西，所以生存壓力比同處食物鏈頂端的獅子要小許多）；或者如烏龜般，有龜殼可以保護自己；或者如洞螈般，雖然個子只有不到30厘米長，卻可以躲在一個沒有天敵的黑暗環(huán)境中等等。我們前面討論已經(jīng)知道了，壓力小的情況下，采用延長壽命的策略有可能更符合競爭的需要。
不過，當我們在討論這些生存壓力相對較小的生物的長壽的時候，我們有沒有想過，它們的處于高度競爭環(huán)境下的同類，那些雖然并不長壽，但是選擇了所謂的快速衰老（rapid senescence）策略的物種，它們是否真的會衰老呢？它們的體內(nèi)產(chǎn)生了真正意義上的衰老機制嗎？它們是否其實直到死亡之前都沒有衰老？
我個人相信，它們也是不會衰老的。它們的所謂的快速衰老（rapid senescence），應該被描述為快速程序化死亡（rapid programmed death），它們只是如許多昆蟲一般，其實是在精力還非常旺盛的時候，突然掐斷了自己的生命。
本章講述的這些不會衰老的脊椎動物，一如既往的，在證據(jù)上支持了生物的內(nèi)含“永生”屬性。只有具備理想狀態(tài)下的內(nèi)含的“永生”能力，或者是理想狀態(tài)下，某種程度上的內(nèi)含的“永生”能力，生物才可能做到不會衰老，這是很簡單的邏輯。
從它們身上觀察到的事實告訴我們，似乎，“長生不老”，或者，某種程度上的“長生不老”，好像并不是一件離奇且遙不可及的事情。
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