【拆書者】

? Sherry

【書籍名】

《吃貨的生物學修養(yǎng)》

【拆書框架】

開篇介紹：

我們專業(yè)的第一本書叫做《吃貨的生物學修養(yǎng)》，其實呢，這本書既不是講吃貨，也不是講修養(yǎng)，而是講和吃息息相關的三大疾病，肥胖，高血脂和糖尿病。

【Day 1】脂肪的秘密

一、今日導言

今天我們聊一聊肥胖。

現(xiàn)代社會物質(zhì)豐富，人們早已對肥胖見怪不怪了。說起肥胖的原因，大家也會覺得很簡單，就是吃多了嘛。

那你有沒有這樣想過，無論擺在你面前的東西有多少，你吃下去的東西總是有限度的，因為吃飽了就不想再吃了。但是一些人總是吃掉超過他能量需求的食物，從能量需求來說，吃一碗飯就夠了，但是從感覺上講，要吃兩碗飯才會覺得飽，導致長得越來越胖。

這背后有什么原因呢？

二、連體小鼠實驗

在20世紀60年代，有個科學家做了這樣一個實驗，他手上有兩種由于基因突變導致的非常肥胖的老鼠，他把這兩種老鼠分別和正常的老鼠身體連接起來，讓胖老鼠和正常老鼠的血液可以互相流通。實驗的結(jié)果很有意思，在第一組實驗里面，所有的胖老鼠都繼續(xù)大吃大喝，而跟它身體連接在一起的正常老鼠，變得茶不思飯不想，日漸消瘦。而在第二組實驗里面，所有的胖老鼠都改掉了大吃大喝的毛病，逐漸恢復了正常的身材，和它連在一起的正常老鼠食欲沒有受到什么影響。

那么面對這樣的實驗結(jié)果，你會有什么想法呢？

首先，我們可以看到，胖子和胖子是不一樣的。那從本質(zhì)上來講是什么不一樣呢？

科學家是這樣推理的，第二組實驗中正常老鼠能幫助胖老鼠減肥成功，或許在正常老鼠體內(nèi)，應該有一種抑制食欲的物質(zhì)，而胖老鼠沒有，當它從正常老鼠血液中得到了這種物質(zhì)，就可以改變大吃大喝的習慣。

那第一組實驗的結(jié)果又是怎么回事呢？

或許，第一種胖老鼠并不缺少這種抑制食欲的物質(zhì)，相反，他們是缺乏感受這種物質(zhì)的能力。而正因為他們?nèi)狈Ω惺芤种剖秤蜃拥哪芰Γ谒麄兊捏w內(nèi)，這種物質(zhì)分泌會更旺盛，在血液中的濃度會更高，而這樣高濃度的刺激，對正常老鼠來說是不能承受的，所以就日漸消瘦了。這就好比說，重口味的人炒菜會放更多的鹽，不然他自己覺得沒味道，而別人吃他炒的菜，就覺得太咸了。

繞了一大圈，總結(jié)一下就是：正常老鼠身體有一種抑制食欲的因子，個別老鼠沒有，就長得很胖，也有個別老鼠對這種東西沒反應，所以也長得很胖。

但是由于這種神秘的抑制食欲的因子并沒有被找到，所以一直也只是一個傳說而已。

三、瘦素的發(fā)現(xiàn)

直到20多年后，另一位科學家經(jīng)過整整八年，終于找到了這種物質(zhì)，并且給它起了一個貼切的名字叫瘦素。

而追溯瘦素的來源，科學家發(fā)現(xiàn)，原來瘦素就是產(chǎn)生于脂肪細胞的。

說到這里，我們順便提一下，身體有一個精妙的調(diào)節(jié)機制——負反饋調(diào)節(jié)。

負反饋調(diào)節(jié)機制，可以防止情況朝著一個方向毫無限制的發(fā)展，而超出了身體的可控范圍，讓整個系統(tǒng)趨于穩(wěn)定。我們的身體有很多的負反饋調(diào)節(jié)回路，把血壓、血糖、激素水平等很多指標都維持在一個穩(wěn)定的狀態(tài)。

比如在這里，當脂肪增加的時候，瘦素的分泌也會增多，從而抑制食欲，防止脂肪繼續(xù)增長，這就可以避免動物毫無節(jié)制的長胖。（所以你看，就連人家脂肪心里都有點數(shù)。。。）

四、脂肪的新認識

瘦素的發(fā)現(xiàn)，也讓人們對脂肪細胞有了新的認識，原來他們不僅僅只是一個儲存能量的倉庫而已。

而之后越來越多的研究，不斷刷新著我們對脂肪的認識，迄今發(fā)現(xiàn)脂肪組織能夠產(chǎn)生脂肪因子，代謝因子，磷脂等多達600多種物質(zhì)，它們牽涉到神經(jīng)，免疫，內(nèi)分泌等多個系統(tǒng)的功能，影響著身體的方方面面，看來身材的胖瘦真的不僅僅是影響外在的小事。

那么既然我們已經(jīng)找到了瘦素，是不是就能解決掉肥胖這個問題呢？

那么接下來我們將會圍觀人類和脂肪的一連串戰(zhàn)役，我們明天見。

【Day 2】與肥胖的戰(zhàn)斗

一、今日導言

眾所周知，肥胖不僅僅影響外在形象，它同時還會增加高血壓，糖尿病，心臟病，惡性腫瘤等疾病的患病風險。

那么從醫(yī)學上我們怎么評估，肥胖怎么治療肥胖呢？

二、肥胖的界定

肥胖的衡量有什么標準呢？

世界衛(wèi)生組織，用一個簡單的指標來衡量身體的肥胖程度，這個指標被稱為身體質(zhì)量指數(shù)。

根據(jù)它的英文首字母，又被叫做BMI指數(shù)，計算公式是用體重除以身高的平方。

即: BMI=體重（㎏）/身高2（m）

對于中國人來說，BMI指數(shù)超過24即為超重，超過28就是肥胖。

當然，BMI指數(shù)只是粗略計算個體相對應的身高應該把體重控制在什么范圍，并沒有體現(xiàn)總體重中脂肪的占比。要知道，即使是身高和體重都相同的人，肌肉和脂肪的比例也可能相差甚遠。

所以除了BMI指數(shù)，腰圍也是一個重要而且方便測量的指標。對于中國的成年人來說，女性的腰圍應該維持在80厘米以下，男性的腰圍應該維持在85厘米以下。

三、減肥的基本定律?

減肥是一個一言難盡的事情，說起基本原理呢，它足夠簡單。誰都知道我們身體內(nèi)有一個能量的天平，一邊是攝入的能量，一邊是消耗的能量。如果消耗的能量大于攝入的能量，體重就會減輕。

但理論是一回事，實踐起來又是另外一回事。

你或許也有體會，食欲是一種強大的生存本能，要和它對抗談何容易。而從上一節(jié)的內(nèi)容我們也粗略了解到，饑餓感和飽腹感都有背后的激素調(diào)控。當身體向你發(fā)出饑餓的信號時，沒有什么別的事能吸引你的注意力，腦子里只會剩下一個念頭——我要吃東西。

那么你可能要說，等一下，我是有意志力的人，怎么可能就此屈服于生物本能呢？

那么好，我要告訴你一個殘酷的事實，減肥不是一朝一夕的事。食欲常有而意志力不常有。

生物本能可以耐心地等著你意志力奔潰的那一刻，分分鐘把你打回原形。

當然，這里說的可能是大部分人的減肥歷程，而確實有一小部分人，憑借著堅持取得了勝利。

但是醫(yī)學面對的是所有人類，不能讓大部分意志力有限的肥胖患者無路可走。

所以接下來，我們聊一聊科學家們怎么應對肥胖這個難題。

四、手術治療

手術是一個聽起來簡單粗暴，但確實效果不錯的方法。

我們都知道，吃下去的食物要先裝在胃里，進行研磨和初步分解，之后輸送給小腸，進一步分解和吸收。那么我們就有兩種方案，要么讓胃變小，要么讓小腸變短。相比于直接把胃和小腸切掉一部分，現(xiàn)在更推崇的是一些可逆性的手段，比如給胃系一條可以調(diào)節(jié)寬窄的腰帶，或者在胃里放進一個癟掉的氣球再注入液體來占據(jù)胃容量。

五、減肥藥的戰(zhàn)場

那除了手術，我們可不可以在藥物上治療肥胖呢？

科學家歷經(jīng)千辛萬苦找到的瘦素能派上用場嗎？

1、瘦素的興衰

在瘦素被發(fā)現(xiàn)以后，科學家們就開始了如火如荼的研究。人們很快就成功合成了瘦素蛋白，制藥廠商也滿懷希望地開始了臨床試驗。

首先他們確認了瘦素蛋白對人體的安全性。接著他們把瘦素蛋白注射到健康人體內(nèi)，起到了明顯的瘦身效果。最后一個階段，他們終于得以在真正的肥胖患者身上嘗試使用瘦素。

可偏偏就在這最關鍵的一步，結(jié)果卻并不如他們所愿。

雖然在注射瘦素的短時間內(nèi)，肥胖患者體重明顯下降，但很快就發(fā)生了持續(xù)反彈。

這是什么原因呢？

我們在講連體小鼠實驗時講到，導致肥胖的原因有兩種，一是缺乏瘦素，而是瘦素抵抗。顯然，大多數(shù)肥胖患者屬于第二種情況。

那有沒有人是因為缺乏瘦素，而產(chǎn)生的肥胖呢？

也是有的，這是一種非常罕見的疾病，患者瘦素基因先天性被破壞，注射瘦素能夠達到立竿見影的效果。然而對絕大多數(shù)肥胖患者，瘦素幾乎沒用，一場持續(xù)16年的瘦素狂熱也就此消退。

2、曲折誕生的氯卡色林

其實早在瘦素發(fā)現(xiàn)以前，人們就開始了對減肥藥的一系列探索。

1938年，人們偶然發(fā)現(xiàn)一種能夠緩解鼻塞和哮喘的藥物安非他明，同時還具有明顯的抑制食欲的效果，于是就產(chǎn)生了用它來治療肥胖想法。但遺憾的是，安非他明具有類似毒品的嚴重依賴性和戒斷反應，使用受到了嚴格限制。

于是化學家通過調(diào)整它的分子結(jié)構(gòu)，得到了一種分子結(jié)構(gòu)類似的藥物，既有抑制食欲的作用，又沒有成癮性。

但是這種藥物的減肥效果不好，副作用也不少，銷量不怎么好。直到十多年后，有人發(fā)現(xiàn)，把它和另外一種效果不怎么樣的減肥藥聯(lián)合在一起使用時，產(chǎn)生了1+1>2的效果。

這種名叫芬芬的藥物風靡一時，但就在它被炒到最高熱度的時候，嚴重的副作用才體現(xiàn)出來——引起嚴重的瓣膜性心臟病，不得不狼狽地退出了市場。

說到這里，減肥藥的命運都是一路坎坷，不過在這個探索的過程中，科學家終于發(fā)現(xiàn)了藥物發(fā)揮作用的原理，它能激活身體的5-羥色胺受體蛋白。5-羥色胺又叫血清素，跟廋素一樣，它也可以幫我們抑制食欲，并且它在感覺運動，心血管功能，呼吸，睡眠和等很多方面都發(fā)揮著重要作用。

明白了這個原理，我們就有思路了，只要找到一種安全的藥物，激活5-羥色胺受體就可以了。由此，新藥氯卡色林在前輩們的灰燼上涅槃重生，終于在2012年被批準上市。

3、脂肪酶的迷惑劑

我們再把視線轉(zhuǎn)向另一個分戰(zhàn)場。

這邊的科學家或許更討吃貨們的歡心。不讓人吃多不地道啊，只要吃下去能量不吸收，不也達到目的了嗎？這個主意聽起來不錯。

科學家瞄準的是分解脂肪的脂肪酶，但是用什么物質(zhì)抑制脂肪酶的活性呢？

他們決定從微生物的分泌物中尋找答案，在一大批微生物中，有兩種放線菌的分泌物很有效，由此提取其中的有效成分，由于分子結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，化學家又將分子結(jié)構(gòu)稍作修改，這樣名為奧利司他的藥物就誕生了。

這種藥物分子跟三酰甘油有著類似的結(jié)構(gòu)，可以結(jié)合掉分解脂肪的酶而讓脂肪原封不動地跟隨糞便排出。不過這也隨之帶來了一個尷尬的副作用——排便不受控制。所謂有得必有失，舒服了上面就委屈了下面，還看個人的權衡。

4、燃燒吧棕色脂肪

以上幾方式都是通過減少能量的攝入來達到減肥的目的，那么有沒有可能通過增加能量的消耗減肥呢？

這里暫且不談運動，畢竟用戶的心聲是希望躺著就能瘦。

悄悄告訴你，我們身體里有一個隱藏的神器，它就是棕色脂肪。

我們平時提到脂肪，往往說的是白色脂肪，他們的作用是儲存能量。

但棕色脂肪不一樣，它們的主要功能是在寒冷時燃燒熱量，給身體提供熱能。在受到寒冷刺激時，神經(jīng)系統(tǒng)會產(chǎn)生兩種化學物質(zhì)：腎上腺素和去甲腎上腺素，他們會去結(jié)合棕色脂肪細胞表面的β3-AR腎上腺素受體，跟他講，寶寶要凍死了，你快燃燒起來。

之所以說是“寶寶要凍死了”，主要是因為棕色脂肪大量存在于嬰兒身上，而成人身上只有區(qū)區(qū)幾十克。而為了激活這幾十克的組織細胞，我們還必須接受冰天雪地的考驗。

說到這里你會不會有點懷疑人生呢？照這樣說，減肥只有兩條路可走，要么挨餓，要么受凍，說好的人道主義精神呢？

別急，科學家說，我們可以模擬這個過程，找一個別的物質(zhì)去跟這些受體打報告，讓棕色脂肪燃燒起來。而且這個藥物還不用現(xiàn)找，因為這種β3-AR腎上腺素受體不僅僅分布在棕色脂肪細胞表面，它還分布在控制膀胱收縮和舒張的肌肉當中，所以之前是用這個藥物來調(diào)節(jié)膀胱的過度活動，治療尿失禁的。

我們也許不能把一個治療尿失禁的藥物直接用來減肥，但棕色脂肪的確給了科學家們不少想象的空間，等待著人們繼續(xù)探索。

以上就是人類與脂肪作戰(zhàn)的簡要歷史，這個充滿曲折戰(zhàn)斗過程，是不是也加深了你對脂肪代謝的理解呢？

不過在最后，我們還是要強調(diào)這樣一個道理，肥胖的主要原因是身體對瘦素的敏感性降低，手術和上面提到的幾種藥物都沒有辦法去治療這個根本原因。而瘦素抵抗又與身體多個方面的狀態(tài)有著密切的關系。

在學習完各種陌生的專業(yè)術語之后，我們歸根結(jié)底還是繞回了幾個老生常談的話題：合理的飲食，充足的睡眠，適當?shù)倪\動。就拿運動來說，一些科學研究表明，運動能夠改變體內(nèi)成百上千種蛋白質(zhì)分子的生理活性，這是現(xiàn)有的藥物都做不到的。所以啊，忘了那些藥物吧！不走捷徑或許反而能得到生命里最好的饋贈。

關于與肥胖的戰(zhàn)斗就介紹到這里，我們明天見！

【Day 3】膽固醇：藏在血液里的殺手

一、今日導言

與肉眼可見的肥胖相比，躲在血液里，那些看不見摸不著的脂肪更是值得關注的焦點，它們就是血脂。

讓我們一起走進今天的內(nèi)容：膽固醇：血液里的殺手。

二、血脂是什么

顧名思義，血脂就是我們血液中含有的脂類物質(zhì)，包括膽固醇，三酰甘油等。其中的三酰甘油就是我們上節(jié)課提到脂肪細胞里面主要儲存的物質(zhì)。

那或許會有人有這樣的疑問，脂類和水是不相溶的，血脂是如何存在于血液中的呢？

其實血脂大多數(shù)都是搭乘著一種叫做載脂蛋白的交通工具游走血液里的。這種載脂蛋白主要有兩類乘客，一種就是我們剛剛提到的，甘油三酯，另外一種則是膽固醇。

甘油三酯作為身體重要的能量來源之一，出現(xiàn)在血液中很好理解。

那么膽固醇在血液里跑來跑去又是在干嘛呢？

其實，膽固醇的作用非常強大，它不僅參與細胞生物膜的構(gòu)成，維持細胞膜的流動性；還是雌激素、孕激素、睪酮等類固醇激素前體物質(zhì)；它還可以變成膽汁酸參與消化功能；它在皮膚中氧化再經(jīng)過紫外線的照射，可以形成維生素D3。

可以說，它是我們生命中必不可少的一種物質(zhì)。所以在一段時間內(nèi)，科學家對膽固醇的印象是非常好的。

三、膽固醇有害嗎

但是你一定知道，如今在我們很多人印象當中，膽固醇可不是什么好東西，大家甚至都在極力避免高膽固醇的食品，連雞蛋都不敢多吃一個。這樣的觀念又是怎么形成的呢？

這個故事要從一百多年前說起。

1860年，有個病理學家在心臟病病人的標本中發(fā)現(xiàn)，有一團黃色脂肪，堵塞在血管當中，取出來一看，發(fā)現(xiàn)這些東西的主要成分就是膽固醇。當時這些膽固醇是怎么來的科學家并不清楚。如果說是膽固醇害這個人得了心臟病，實在有些冤枉。

時間到了1913年，科學家發(fā)現(xiàn)兔子在吃了大量雞蛋后，血管里出現(xiàn)了類似心臟病人的脂肪堆積。他由此懷疑，蛋黃中的高膽固醇是導致這個病變的原因。但是同樣的飲食在大鼠和狗身上實驗，卻并沒有出現(xiàn)類似現(xiàn)象。

考慮到兔子是食草動物，而人是雜食動物，這個現(xiàn)象平移到人身上也是不嚴謹?shù)摹?/p>

直到20世紀50年代，有個醫(yī)生組織了一項覆蓋七個國家的統(tǒng)計調(diào)查，他發(fā)現(xiàn)飲食中膽固醇含量和血液中膽固醇呈正相關關系。比如愛吃大量動物油脂的芬蘭人血脂較高，而飲食清淡的日本人血脂較低。另外，血液中膽固醇水平和心臟病發(fā)病率也呈正相關關系。

這個事情能不能說膽固醇的導致了心臟病呢？

也不能，相關性值得引起我們的注意，但是受過科學思維訓練的人都知道相關性不是因果性。

這就好比說，冰淇淋的銷量與游泳淹死的人數(shù)成正相關關系，但不能說明冰淇淋導致人溺水，因為根本的原因是夏季氣溫的升高導致兩邊的數(shù)據(jù)都有增加。

另外這個案例里，膽固醇不是唯一的變量，我們也可以懷疑是種族之間基因的差異導致膽固醇水平呈現(xiàn)不同的結(jié)果。也許人家日本人就算進行高脂肪的飲食，膽固醇還是很低呢？

湊巧的是，日本人還真的在偶然當中當了一次小白鼠。二戰(zhàn)前后，大批日本人移民美國，飲食習慣也隨之改變，之后的跟蹤調(diào)查顯示，他們膽固醇水平確實顯著升高，同時心臟病發(fā)生率也隨之升高。

但飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，不僅僅涉及膽固醇一個方面，他們在吃進更多膽固醇的同時，也可能吃了更多的碳水化合物，更多的鹽，更少的海產(chǎn)品，這都會對結(jié)果產(chǎn)生影響。

為了研究膽固醇這個單一的變量，美國國立研究院開展了一項臨床試驗。

被試者被分成兩組，在飲食大體無差異的基礎上，一部分人堅持吃一種叫降脂樹脂的藥物來降低膽固醇。這種樹脂是可以在腸道中和膽汁酸牢固結(jié)合在一起，降低膽汁酸的回收利用，來實現(xiàn)降血脂的目的，因此可以保證對其他方面的指標都沒有影響。

結(jié)果顯示，每天吞咽樹脂的人，平均膽固醇下降了35%，心臟病發(fā)病率下降了49%。

這一結(jié)果才總算能夠證明，降低血液膽固醇水平可以有效預防心臟病。

四、降脂藥物的研發(fā)

此時，從最早在血管中發(fā)現(xiàn)堵塞的脂肪到確切證明高膽固醇的危害，已經(jīng)經(jīng)過漫長的一百來年。這期間，很多人已經(jīng)在高血脂和心臟病的痛苦中撒手人寰。

科學家們當然也沒有坐以待斃。

早在20世紀40年代，人們就發(fā)現(xiàn)，膽固醇有一小部分是從食物里面獲得的，而大部分是身體的細胞自己合成的。

科學家摸清了膽固醇合成的30多個生物化學反應步驟，并且確定了反應一個最關鍵的酶，它有一個拗口的名字，叫做羥甲基戊二酸單酰輔酶A。它在膽固醇的合成中，起著如同發(fā)動機一樣的強勁作用，我們暫且可以把它叫做發(fā)動機蛋白。

但遺憾的是，即使對膽固醇的生產(chǎn)線的了解已經(jīng)如此透徹，人們依然無法調(diào)控它的合成，沒有辦法讓它生產(chǎn)得少一點。

1972年，兩位美國科學家發(fā)現(xiàn)運載著膽固醇的低密度脂蛋白能夠抑制膽固醇合成，也就是說，當血液中膽固醇多了，它可以自己給自己踩剎車，合成就會變少。

隨后他們通過對家族性高膽固醇血癥兒童的細胞樣品的研究，發(fā)現(xiàn)細胞膜上的低密度脂蛋白受體對調(diào)節(jié)過程起著重要的作用。這類患者細胞膜上的低密度脂蛋白受體發(fā)生了突變，低密度脂蛋白無法進入細胞內(nèi)，去叫告訴細胞，膽固醇已經(jīng)夠了，別再生產(chǎn)了。

而與此同時，大洋彼岸的日本科學家正試圖從各種不同的真菌分泌物中尋找抑制膽固醇合成的物質(zhì)，在嘗試了3800多種微生物后，一種叫青桔霉的分泌物達到了理想的效果。這種叫做美伐他汀的藥物由此誕生。

這款藥物發(fā)布以后，遠在美國的兩位科學家對它的藥理作用進行了分析。美伐他汀確實能夠有效抑制發(fā)動機蛋白，它的效果超越了當時市面上所有的降脂藥物。

隨后，制藥公司紛紛涌入市場，激烈的市場競爭中，新的降脂藥物如洛伐他汀，辛伐他汀，不斷被研發(fā)出來。值得一提的是，后面這幾種他汀類藥物也是從天然的真菌分泌物中提取的。直到輝瑞公司基于他汀類的分子結(jié)構(gòu)，人工設計和合成了一種療效更好的藥物——立普妥。

如今，各類他汀類藥物仍是臨床上的一線降脂藥，守護著萬千患者的健康。

五、PCSK9抑制劑

就在人們以為了解了膽固醇的全部真相時，2003年，一種新的家族性高膽固醇血癥走進了人們的視野。經(jīng)過遺傳學分析，科學家懷疑，病因可能與患者體內(nèi)的PCSK9基因表達異常增強有關。

幸運的是，科學家在人類基因組計劃的樣本中，正好找到了一個相反的例子。此人由于該基因表達異常減弱，體內(nèi)沒有PCSK9蛋白，膽固醇水平只有常人的十分之一。這一正一反，完美驗證了PCSK9對膽固醇水平的影響，同時也給了人們一個新的制藥思路：抑制PCSK9活性。

這一次，科學家們利用了先進的單克隆抗體技術。我們的目標是，專門消滅PCSK9蛋白，而抗體就是充當殺手的不二人選。抗體有兩大優(yōu)點，準確和高效，它們能夠準確地找到目標并且消滅它，動作干凈利落，也絕不濫殺無辜。而要制造出這種抗體，就需要培養(yǎng)專門的B淋巴細胞。而為了讓它源源不斷地為我們大量生產(chǎn)這種特殊的抗體。我們需要把選好的B淋巴細胞復制成一個龐大的群體。這就叫做單克隆抗體技術。

如今，PCSK9抑制劑給很多他汀類藥物效果不理想的患者，帶來了新的希望。

人類與血脂戰(zhàn)斗的故事，我們就講到這里，明天我們再聊一聊另一個代謝疾病——糖尿病。我們明天見.

【Day 4】“甜蜜”的疾病

一、今日導言

今天我們來聊一聊糖尿病。

二、糖的代謝

一些人可能會認為糖尿病是一種現(xiàn)代病，其實不然，從公元前1500年的古埃及，古印度到中國古代的醫(yī)書中，這種表現(xiàn)為多飲多尿，小便帶有甜味的特殊疾病，就已經(jīng)被記錄在案。

那為什么小便會有甜味呢？

這要從身體的糖代謝說起。

葡萄糖是生物界共同的一種能量物質(zhì)，不管是微生物，植物還是動物，它們的細胞都是以燃燒葡萄糖來滿足能量需求的。人類也不例外，我們會把食物消化分解后產(chǎn)生的葡萄糖，通過小腸吸收入血液，再通過血液循環(huán)輸送給每一個細胞。

但血液中的葡萄糖濃度始終是維持在一個范圍內(nèi)的。我們通過食物獲得的大量葡萄糖不會全部累積在血液里等著細胞慢慢消耗，而是把它們變成多糖和脂肪，分別囤積在肝臟肌肉和脂肪細胞里，等血液中的葡萄糖用得差不多了，這些物質(zhì)再重新分解成葡萄糖。

就好像發(fā)了工資過后，我們只會留一部分現(xiàn)金在手上，另一部分存進銀行卡，現(xiàn)金不夠了，再從卡里取錢。

這個過程得益于兩種激素的調(diào)控，胰島素和胰高血糖素。它們分別是胰腺中的β細胞和α細胞合成的，作用恰好相反。

胰島素負責降低血糖，它會幫你把葡萄糖這種現(xiàn)金存進肝糖原，肌糖原，脂肪等不同的賬戶當中。

而胰高血糖素則負責升高血糖，它會幫你從不同的賬戶中取錢，以維持能量供應。

那為什么血液中葡萄糖不能太多呢？

血糖太高的后果，我們可以在糖尿病晚期的患者身上看到。全身大小血管和神經(jīng)都會發(fā)生病變，皮膚被各種細菌和真菌感染。

打個不恰當?shù)谋确骄褪牵菏稚系默F(xiàn)金太多，會讓人腐敗。

那可不可以在血液的必經(jīng)之路上設一個關卡，規(guī)定如果現(xiàn)金超過1000元，多余部分沒收掉。

我們的身體還真有這么一個關卡，那就是腎臟。我們都知道，血液中的廢物會源源不斷地從腎臟過濾出去，排出體外。當血糖濃度超過一定的限值，多余的葡萄糖也就會隨著尿液排出體外，而排出葡萄糖的同時又會帶走更多的水分。這樣身體就出現(xiàn)了口渴，小便多，小便有甜味的癥狀。與此同時，大量的能量沒辦法保存而隨著小便排出，病人就會越來越消瘦。

所以這個保護機制不能解決根本問題。血糖太高歸根結(jié)底是胰島素方面無法降低血糖，現(xiàn)金沒法存進銀行卡了，不能有效治療這個問題，一味的沒收現(xiàn)金，人體還是會一步步走向死亡。

那么我們能不能想到是什么原因?qū)е卵菬o法降低的呢？

聯(lián)想之前肥胖的發(fā)生原因，瘦素不足或者瘦素抵抗，我們可以推測出血糖過高也是類似的兩大原因，胰島素不足和胰島素抵抗。

臨床上我們把這兩種不同原因引起的糖尿病分為1型糖尿病和2型糖尿病。

1型糖尿病通常是因為胰島β細胞受到病毒感染或者自身免疫系統(tǒng)的攻擊而死亡，無法分泌胰島素，這種類型主要發(fā)生在兒童和青少年。

2型糖尿病通常是因為某種未知的原因，身體的其他細胞對胰島素敏感性降低，這種類型是最常見的，主要發(fā)生在中老年人。

三、胰島素的傳奇

剛才我們幾乎是以上帝視角梳理了一遍糖尿病發(fā)生的機制，從原因推向結(jié)果并不困難。但是，要從紛繁復雜的癥狀背后去尋找發(fā)病的原因，恐怕燒掉多少腦細胞都想不明白。

那科學家們是怎么一步步發(fā)現(xiàn)糖尿病的原理的呢？

故事要從一個偶然的實驗說起。

1889年，科學家為了觀察胰腺與消化功能的關系，將一批狗的胰腺切除，沒想到這些狗出現(xiàn)了血糖升高，多尿，尿中含糖的癥狀，這與糖尿病的癥狀不謀而合。從此，胰腺這個器官才和糖尿病扯上了聯(lián)系。

1901年，有個醫(yī)生偶然發(fā)現(xiàn)糖尿病患者胰腺中央部位一些密集成團的細胞發(fā)生了萎縮。人們想，說不定就是這些細胞分泌了什么能夠降低血糖的物質(zhì)，既然是在胰島產(chǎn)生的，就叫它胰島素吧。

由于技術條件的限制，要想把這種物質(zhì)提取出來并不容易。直到1922年，班廷等四位科學家才從牛的胰腺中分離出相對純粹的胰島素。當這管來自牛的胰島素注射在奄奄一息的糖尿病患兒身上時，展現(xiàn)出了起死回生的效果，這在當時近乎奇跡。

既然能夠提取出胰島素，那能不能看看它究竟是什么樣的分子結(jié)構(gòu)呢？

20多年過去，科學家終于拼湊出胰島素的氨基酸序列。又是20多年，胰島素分子的三維結(jié)構(gòu)才被破解。而后，科技的發(fā)展才進入了快車道。

1980年，科學家成功通過重組DNA技術制造出了人胰島素。

簡單的說，就是將人類合成胰島素的DNA片段組裝到細菌當中，讓細菌來合成人胰島素。這個技術不僅解決了生產(chǎn)效率問題，還提供了一些新的可能性。

比如說可以通過改變DNA的序列制造更好的胰島素。

你可能會想，跟人類自己產(chǎn)生的胰島素一模一樣，不是已經(jīng)足夠好了嗎？

但當時接受胰島素注射的患者們面臨著這樣一個問題，由于胰島素在體內(nèi)存留的時間只有4到6個小時，患者每天必須接受好幾次注射。

如今一些經(jīng)過改進的胰島素已經(jīng)可以大大延長在人體內(nèi)的消亡速度，起到相對持久的療效。

四、胰島素的上級領導

在20世紀60年代，得益于技術的發(fā)展，人們終于能夠測量出血液中胰島素的含量。

這時科學家發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象：人在喝下一杯糖水過后，血液中的胰島素會迅速升高，但是如果把葡萄糖直接注射到血管，胰島素的升高卻反而緩慢得多。

這就奇怪了，如果說是葡萄糖刺激了胰島素的分泌，那在血液中直接注射葡萄糖，反應應該更靈敏才對。

難道說是葡萄糖在經(jīng)過消化道的過程中，因為某種未知原因，刺激了胰島素的分泌？

人們突然想起，在二三十年前，有個科學家曾經(jīng)號稱從小腸分泌物中提取的到一種能夠降低血糖的激素——腸泌素。科學家們展開了對它的深入研究，發(fā)現(xiàn)小腸細胞有分泌兩種蛋白質(zhì)到血液中，它們一聲令下，β細胞就開始分泌胰島素。這相當于胰島素的上級領導了，聽起來很厲害的樣子。

那為什么直接注射這種物質(zhì)卻沒有降低血糖的效果呢？

實驗發(fā)現(xiàn)，這兩種蛋白質(zhì)進入血液后很快就會被蛋白酶分解，半衰期只有短短一兩分鐘。雖然一出場就被滅了，但人家畢竟是胰島素的上級領導啊，能不能想辦法搶救一下？

辦法也還是有的，我們可以換一種相似的蛋白質(zhì)，既不那么脆弱，又能夠激動相應的受體，也就是找一個更強悍的領導，去命令β細胞把胰島素生產(chǎn)出來。

具體怎么辦呢？

有兩條路可選：一是從自然界里中去尋找一個結(jié)構(gòu)相似的蛋白質(zhì)，如同在茫茫人海中尋找失散多年的兄弟。二是直接拿這個蛋白質(zhì)開刀，把分子結(jié)構(gòu)進行改造以抵抗蛋白酶進攻。

目前，從這兩條路上分別成功地誕生了艾塞那肽和利拉魯肽兩種藥物，給患者提供了更多的選擇。

五、妙手偶得降糖藥

胰島素這種藥物的發(fā)現(xiàn)雖然歷經(jīng)重重困難，但它畢竟是我們身體中的一個重要激素，人類發(fā)現(xiàn)和利用它是一個必然的結(jié)果。

但是另一個重要的降糖藥：二甲雙胍的發(fā)明卻充滿偶然色彩。

事情要從一只倒霉的牲口說起，它在吃了一種牧草之后被毒死了，原來牧草含有山羊豆堿的有毒成分，它的毒性在于能夠非常劇烈的降低血糖。

經(jīng)過化學家們對這種物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的調(diào)整，就得到了一種沒有毒性卻有良好降糖效果的藥物：二甲雙胍。

但在一開始，這個藥并沒有引起大家的關注。要知道，當年胰島素已經(jīng)是治療糖尿病的標準藥物了，時運不濟的二甲雙胍?guī)缀跏且怀鰣鼍屯耆贿z忘了。

30多年后，一個菲律賓醫(yī)生在用它治療流感時發(fā)現(xiàn)很多病人出現(xiàn)了嚴重低血糖，這才重新引起了一點關注，難不成它真的可以治療糖尿病？

想想看這其中有多大的偶然，這樣的概率相當于你偶然買了張彩票，中了500萬，而你完全忘了這個事，出門有個算命的拉著你跟你說，兄弟我看你骨骼清奇，買了彩票一定要記得去兌獎啊。

直到那時，人們總算后知后覺的想起了二甲雙胍這個神藥。而它的重出江湖剛好彌補了注射胰島素也無法解決的問題——它能夠提高機體對胰島素的敏感性。

最神奇的是，二甲雙胍究竟如何提高了胰島素的敏感性，到現(xiàn)在都還是未解之謎。

六、糖尿病的展望

即便有了胰島素，有了二甲雙胍，科學家們并不滿足于打針吃藥的治療手段。

早在幾十年前，人們便開始嘗試用胰腺移植手術來治療糖尿病。如今這個技術已經(jīng)非常成熟。但器官接收者為了避免排異反應，需要終身服用抑制免疫的藥物。

為了解決這個問題，科學家們也是腦洞大開，有人由胚胎干細胞培養(yǎng)制造出的人工胰腺，也有人嘗試將患者自身的體細胞去分化成干細胞，再定向分化成β細胞。

我們有理由相信，科技的進步能夠幫助我們最終攻克掉這些難題，更好的享受健康的生活。

今天的內(nèi)容就到這里，我們明天見。

【Day5】：全書回顧

一、今日導言

在過去的幾天，沿著本書的故事線索，我們一起了解了脂肪，膽固醇，血糖的探索歷史，但這些過程和細節(jié)并不是我們關注的重點。我在拆書時，著重保留的是科學實驗的思辨過程，讓大家站在實驗者的角度去感受從模糊到清晰的整個認知過程。

今天我們來總結(jié)一下，這本書帶給我們的啟示。

二、罕見病的啟示

在學習肥胖和高血脂兩種疾病的過程中，我們了解到有一部分肥胖患者是先天性瘦素缺乏，有一部分高血脂是家族性基因突變，這些都是非常罕見的先天性遺傳疾病。

像這類疾病發(fā)病率非常低，但是依然是科學家們關注的焦點。這不僅僅是出于人道主義的關懷，更是由于對這部分疾病的研究具有深刻的科學意義。

很多的常見病，比如高血脂、2型糖尿病等，都是由于基因和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。因此要從這紛繁復雜的原因當中具體抽離出某一個因素對疾病的發(fā)生有什么樣的影響，是一件非常困難的事。

相比之下，先天的罕見疾病往往是因為單個的基因突變導致的，這能夠讓科學家從一個簡單明了的視角去觀察問題，找到疾病發(fā)生的關鍵節(jié)點，幫助更多的人重獲健康。

三、現(xiàn)象、本質(zhì)、改變

縱觀本書，我們可以發(fā)現(xiàn)，人類對于疾病的探索需要經(jīng)歷三個重要的階段：觀察現(xiàn)象，探尋本質(zhì)，嘗試改變。

首先是觀察現(xiàn)象。比如觀察到有糖尿病人會出現(xiàn)口渴，小便多，身體消瘦等特點。從而引發(fā)對現(xiàn)象背后的本質(zhì)的追尋。

追尋本質(zhì)是人類或有意或無意的探索行為所導向的一個結(jié)果，但只要不停地探索，越來越多的真相就會被揭開。

比如切掉狗的胰腺，只是為了研究胰腺在消化系統(tǒng)的功能，卻偶然發(fā)現(xiàn)胰腺和糖尿病的聯(lián)系。

在一系列失敗的減肥藥引導下，卻輾轉(zhuǎn)發(fā)現(xiàn)了抑制食欲的5-羥色胺系統(tǒng)。

而只有在找到了本質(zhì)的基礎上，基于對人體的生理和病理機制的把握，基于對藥理作用的理解，我們才能做出更好的改造。

比如說在利用重組DNA技術制造人胰島素時，通過改變DNA序列制造作用更持久的胰島素。

但是我們對很多疾病的本質(zhì)并沒有透徹的認識，比如肥胖患者究竟是什么原因?qū)κ菟禺a(chǎn)生了抵抗，1型糖尿病患者的β細胞為何遭到免疫系統(tǒng)的攻擊，2型糖尿病患者又是為何對胰島素產(chǎn)生了抵抗，這些目前都還沒有答案。然而這些根本性的問題沒有回答，制造出功能如何強大的胰島素，也只是治標不治本。在探索未知的道路上，我們還有很長的路要走。

四、膽固醇猜想中的科學思維

接下來我們談談科學思維。

本書中對于高膽固醇是否導致心臟病的論證過程是科學思維的典型案例。

得出一個嚴謹?shù)目茖W結(jié)論，通常包含以下幾個步驟：觀察現(xiàn)象，提出假設，科學實驗，統(tǒng)計分析。

在觀察到兔子在吃蛋黃后發(fā)生動脈粥樣硬化，人們開始提出假設，食物中的膽固醇含量與血液中膽固醇含量是不是存在聯(lián)系，以及膽固醇與心臟病之間的是否存在聯(lián)系。

而覆蓋7個國家的飲食和血脂調(diào)查也只能加重對以上假設的懷疑。因為其中種族的差異以及食物中除膽固醇含量以外其他營養(yǎng)成分的差異都可能對血脂結(jié)果產(chǎn)生影響。

而最后一項研究是相對有說服力的，只有當膽固醇是實驗中唯一變量時，結(jié)果才相對可靠。

但從更保守的角度看，光憑這一項研究的結(jié)果也不足以成為鐵證，還需要后面的類似研究能夠重復驗證結(jié)果的有效性。

所以，即便是被很多證據(jù)支持的結(jié)論，也依然面臨著被相反證據(jù)推翻的可能。

科學認知總是在不斷的修正之中完善，比如美國在1977年的膳食指南中指出“控制每日膽固醇攝入量少于300毫克”，而2015年的膳食指南中則去除了膽固醇攝入的限制。這是因為從目前的資料看來，并沒有有效的證據(jù)證明，膳食當中的膽固醇可以影響血液中膽固醇的含量。

而直到今天，在主流觀點認為高膽固醇水平導致心臟病的同時，仍有一小部分學術研究表達著不同的聲音。

這也完全不用奇怪，可以說科學正是在不斷地質(zhì)疑中前進的。也正是科學家們的層層追問，讓我們對身體有了越來越深入的認識。

五、藥物研發(fā)中的科學精神

最后，我們來談一談科學精神。

我們可以看到科學家們在進行藥物研發(fā)時，有幾種主要的思路。

第一種，大海撈針式的尋找可能有效的藥物。

比如科學家在研發(fā)他汀類降脂藥物時，用幾千種不同的真菌分泌物挨個嘗試，陸續(xù)找到了相似而不同的他汀類藥物。

在研發(fā)抑制脂肪酶活性的藥物時，科學家也是在各種各樣的微生物分泌物中，尋找有效的成分。

但是這些天然的物質(zhì)不一定就適合使用在人體上，這就需要第二種制藥的思路——改變分子結(jié)構(gòu)。

第二種，改變藥物分子結(jié)構(gòu)有幾種作用。

可能讓藥物的毒性減輕，可能把一些作用去除而保留另一些作用，也可能讓它結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，不容易被分解。

比如把偶然發(fā)現(xiàn)的有毒物質(zhì)山羊豆堿，改造成無毒的二甲雙胍。

又比如安非他明在抑制食欲的同時具有成癮性，可以通過改造結(jié)構(gòu)去避免成癮性。

甚至更高級一點，是參考現(xiàn)有藥物的分子結(jié)構(gòu)去設計與合成新的藥物。比如立普妥就是參照其他幾種天然他汀分子的結(jié)構(gòu)，人工合成的療效更好的降脂藥物。

第三種就更高級了，基于DNA重組技術或者單克隆抗體技術，讓培養(yǎng)的細胞幫我們生產(chǎn)結(jié)構(gòu)復雜的蛋白質(zhì)分子。

比如用基因重組的酵母菌合成人胰島素治療糖尿病。

用單克隆抗體技術研發(fā)出PCSK9抑制劑治療高膽固醇血癥。

得益于技術的發(fā)展，藥物研發(fā)的思路也在一步步改進，研發(fā)效率和質(zhì)量不斷提升。

這幾個藥物研發(fā)過程，我們也進一步加深了對科學精神的理解。

現(xiàn)代醫(yī)學中每一個微小的進步，都是科學家們智慧和汗水的結(jié)晶。

成功是努力和運氣的結(jié)合，其中努力是必然，而運氣是偶然。

成功的案例總是冰山一角，我們無法想象在這些名垂青史的諾獎得主背后，又有多少科學家將一生心血付諸科研卻依然差了一點運氣。

如今，科學家們依然在實驗室里日復一日地重復著枯燥工作，用他們的青春、智慧和堅持為我們帶來一個個嘆為觀止的醫(yī)學成果。

本書就到這里，讓我們回顧一下書中的重點。

六、本周重點提要：

1、瘦素是一種抑制食欲的物質(zhì)，由脂肪細胞分泌。大部分肥胖是因為受體敏感性下降導致的廋素抵抗。

2、BMI指數(shù)可以大致衡量人的胖瘦程度，但并不能體現(xiàn)出總體重中脂肪的占比。

3、棕色脂肪能夠在寒冷的環(huán)境中被激活，幫助燃燒熱量。

4、降低血液中的膽固醇水平，可以有效預防心臟病。

5、目前沒有有效證據(jù)證明，膳食當中的膽固醇含量和血液中膽固醇含量存在相關關系。

6、血糖濃度主要由胰島素和胰高血糖素調(diào)控。

7、2型糖尿病是由于對胰島素的敏感性下降所導致。

8、先天的罕見疾病可以讓科學家從一個簡單明了的視角去觀察問題，找到疾病發(fā)生的關鍵節(jié)點，幫助更多的人重獲健康。

以上就是本書的內(nèi)容，感謝你的聆聽，我們下周見。