近期，新型B細胞耗竭劑CD20單克隆抗體奧法木單抗（Arzerra）治療多發性硬化（MS）的兩項III期臨床研究結果發表于新英格蘭醫學雜志。

該產品的研發公司諾華公司臨床研發負責人指出，美國食品和藥物管理局（FDA）目前正在審查其用于多發性硬化的批準申請，“預計將在2020年9月采取行動。”

研究結果令人鼓舞

在這兩項雙盲、雙模擬、隨機化的ASCLEPIOS試驗（ASCLEPIOS I + II）中，共有946名患者接受奧法木單抗治療（在第1天、第7天和第14天服用20mg負荷劑量，之后每4周服用20mg），936名患者接受口服特立氟胺（每天14mg）治療，為期30個月。

在中位隨訪1.6年后，ASCLEPIOS I 研究的主要結果如下：

奧法木單抗治療者年復發率為0.11，特立氟胺組為0.22（P<0.001）

在ASCLEPIOS II 研究中，結果類似，年復發率分別為 0.10 vs 0.25（P<0.001）。

兩項研究的聯合分析顯示，3個月時確認殘疾惡化的患者比例分別為10.9%和15%（危險比[HR]，0.66；P=0.002）。6個月時確認殘疾惡化的比例分別為8.1%和12%（HR，0.68；P=0.01）。

6個月時確認殘疾改善的患者比例分別為11%和 8.1%（HR，1.35；P=0.09）。

兩個治療組患者的不良事件發生率相似。

奧法木單抗治療組患者注射相關不良事件發生率為20.2%，特立氟胺治療組（安慰劑注射）為15%。

兩組患者中嚴重不良事件發生率分別為9.1%（奧法木單抗組）和7.9%（特立氟胺組）。嚴重感染發生率分別為2.5%和1.8%。

然而，在8例奧法木單抗治療組和2例特立氟胺治療組患者中報告闌尾炎發生。

研究人員評論稱，奧法木單抗治療組出現闌尾炎的原因尚不清楚。在多發性硬化和其他自身免疫性疾病的2期研究中，或在多發性硬化的其他抗CD20藥物治療中，沒有觀察到闌尾炎發生風險。

作者總結認為，需要更大規模和更長時間的臨床試驗，以確定奧法木單抗與其他疾病修飾療法（包括其他抗CD20單克隆抗體）相比的長期療效和風險。

奧法木單抗的機制和獨特性

奧法木單抗是一種全人源化抗體，其與B細胞的結合區域不同于其他抗CD20的單克隆抗體。與首個獲批的CD20單抗利妥昔單抗相比，奧法木單抗結合CD20的親和力更強，解離速度更慢，可通過補體依賴性和抗體依賴性細胞毒性作用，來介導更有效的B細胞溶解作用。

與另一種獲批用于MS治療的奧瑞珠單抗Ocrevus(Ocrelizumab)相比，奧法木單抗的優勢在于用藥方式更為便捷。

奧瑞珠單抗每6個月靜脈注射一次，需要在醫院中進行治療；奧法木單抗為每個月皮下注射一次，可允許患者可以在家中完成。

此外，動物實驗表明，皮下注射比靜脈注射更能直接通過淋巴系統進入淋巴結內。當給藥結束后，與其他靜脈治療藥物相比，奧法木單抗治療組B細胞恢復和體液免疫重建的速度會更快。

多發性硬化市場現狀和預測

多發性硬化（MS）是一種神經系統常見的自身免疫性疾病，主要表現為反復發作性肢體無力、麻木、感覺障礙、視力異常等。隨著發作次數增加，患者的功能受損逐漸加重，最終導致嚴重的殘疾。

全球范圍內，多發性硬化患者已有230萬，疾病修正治療（DMTs）是目前用于緩解期患者最主要的治療方法。全球已有十幾種用于MS治療的DMT療法，而國內的治療手段仍然有限。

在中樞神經系統疾病中，MS是目前研發較為活躍的疾病領域之一，處于臨床II/III期研究中的藥物仍有十多種。

2011-2016年，MS的年復合增長率穩定維持在12%左右，全球MS市場規模約為220億美元。隨著新產品研發上市以及MS患病率的增加，預計2022年，將增加至230億美元。

主要參考資料：

1.?Hauser SL et al. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020;383(6):546-557.

2. 邱偉, 徐雁. 多發性硬化診斷和治療中國專家共識(2018版)[J]. 中國神經免疫學和神經病學雜志, 2018，25（6）：387-394.

3.?https://en.wikipedia.org/wiki/Ofatumumab

4.?Westad, A., Venugopal, A. & Snyder, E. The multiple sclerosis market. Nat Rev Drug Discov 2017,?16, 675–676.??