按作用機制分類：

常用口服抗糖尿病藥物的分類

1. 促進胰島β細胞分泌胰島素的制劑

磺脲類降糖藥（SUs）

餐時血糖調節劑（瑞格列奈、那格列奈）

2. 促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物

雙胍類（二甲雙胍）

3. 抑制腸道葡萄糖吸收的藥物

α-糖苷酶抑制劑

4. 胰島素增敏劑（TZDs）

噻唑烷二酮類，雙胍類

1. 1 胰島素促泌劑

? 通過作用于胰島β細胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產生降糖效果，

? SUs

SU是治療T2DM的主要藥物之一。

? 餐時血糖調節劑

新型降糖藥----那格列奈、瑞格列奈

1.1.1磺脲類藥物的降糖機制

? 胰腺內作用機制：

促使β細胞ATP敏感的鉀離子通道關閉，刺激胰腺β細胞釋放胰島素；

? 胰腺外作用機制：

增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能繼發于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亞莫利可增加胰島素敏感性。

1.1.2磺脲類藥物適應癥

? 可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥（首選）；

? 老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；

? 輕－中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；

? 病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中－長效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。

? FPG＜13.9mmol/L、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細胞抗體(ICA)或谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應良好。

1.1.3禁忌癥

? 1型糖尿病患者；

? 妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病；

? 2型糖尿病患者有嚴重肝腎功能異常者；

? 對磺脲類降糖藥物過敏者；

? 在發生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時，或并有嚴重慢性合并癥者；

? 在有應激情況下，如有嚴重創傷、大手術、嚴重感染等。

1.1.4副作用

? 低血糖：主要因素有高齡，飲酒，肝／腎疾病，多種藥物相互作用。

? 體重增加

? 其他不良反應 ：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細胞減少，粒細胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹

? 對心血管系統的影響 ：影響缺血預適應。

1. 2餐時血糖調節劑

Repaglinide (瑞格列奈)? ? Nateglinide (那格列奈)

1.2.1適應癥

? 正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者；

? 不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者；

? 不能固定進食時間的患者；

? “進餐服藥，不進餐不服藥”。

1.2.2副作用

? 耐受性良好，對血脂代謝無不良影響；

? 僅少數患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖。可增加體重；

? 低血糖發生率較SU低，且多在白天發生，而SU則趨于晚上發生。

2. 抑制肝葡萄糖生成的藥物：雙胍類藥物

2. 1 作用機制

? 抑制過多的內源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結果。

? 改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用；

? 減輕體重：可減少內臟和體內總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結果；

? 其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常。

2. 2適應癥

? 2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選；

? 對糖耐量異常病人非常有效，有預防作用；

? 在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯用以增強降糖效應；

? 1型糖尿病患者與胰島素聯用，可加強胰島素作用，減少胰島素劑量；

? 在不穩定型（脆型）糖尿病患者中應用，可使血糖波動性下降，有利于血糖的控制。

2. 3二甲雙胍禁忌癥

? 糖尿病酮癥酸中毒，需用胰島素治療；

? 嚴重肝病（如肝硬化）、腎功能不全、慢性嚴重肺部疾病、心力衰竭、貧血、缺氧、酗酒；感染、手術等應激情況。?

? 妊娠期婦女；年齡>80歲；進食過少的患者。

? 有乳酸酸中毒史，明顯的視網膜病。

? 由于抑制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者。

2. 4 二甲雙胍在T2DM治療中的作用

? 控制血糖：不增加體重，不產生低血糖，無高胰島素血癥

? 增加肝臟和肌肉對胰島素的敏感性

肝臟：降低空腹血糖

肌肉：幫助保持一整天的血糖水平

? 降低多種心血管危險因素：脂質異常，血凝異常，直接血管作用

3. 減少碳水化合物吸收的藥物：糖苷酶抑制劑

? 阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；

? 伏格波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶）

? 米格列醇：同上

3. 1 作用機制

? 可逆性（競爭性）抑制小腸上皮細胞刷狀緣的α-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。

? 作用部位在小腸上段，持續約4～6小時。

? 對葡萄糖的吸收過程沒有影響。對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖。

3. 2適應癥

? 空腹血糖在6.1～7.8 mmol?L-1 、餐后血糖升高為主的患者，是單獨使用AGI最佳適應癥

? 空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用

? 治療糖耐量異常，可延緩或減少T2DM的發生

3. 3副作用

? 常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應，可隨治療時間的延長而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現可逆性肝功能異常。

? 單獨使用AGI不會引起低血糖。當與其他藥物合用時出現低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。

4. 胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類（TZDs)

? TZDs是80年代初研制，統稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones)

? 環格列酮(Ciglitazone)

? 曲格列酮(Troglitazone，TRG)

? 羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)

? 吡格列酮(Pioglitazone，PIO)

4. 1作用機制

? 降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）后，增加眾多影響糖代謝的相關基因的轉錄和蛋白質的合成，最終增加胰島素的作用。

? 非降糖作用：對心血管疾病的各種危險因子有改善作用，降低血壓、增強心肌功能、改善血管內皮細胞功能、增強纖溶活性、抑制血管平滑肌細胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。

4. 2適應癥

? 適用于肥胖/超重的T2DM患者。

? TZD單獨使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現出其獨特的療效。加用TZD可顯著改善SU繼發失效患者的血糖。

? 與胰島素聯用治療肥胖的T2DM患者時，TZD在降低血糖的同時，減少外源性胰島素的用量。

? 雖然同為促進胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。

4. 3副作用

? 水腫、水潴留和貧血：常見的副作用。

? 體重增加，與水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有關。TZD導致體內脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下。

? TZD的早期產品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，故在TZD使用前后應定期檢查肝功能。

? 羅格列酮可增加上呼吸道感染的發生率，匹格列酮升高肌酸激酶，機理不明。

4. 4禁忌癥

? 慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時。

? 對心肌梗塞、心絞痛、心肌病和高血壓性心臟病等，可能引起心力衰竭(伴隨循環血漿容量的增加有可能誘發心力衰竭)。以最小有效劑量開始，逐漸增加劑量可能有助于了解患者對水潴留的敏感性。

? 肝功能或腎功能障礙，嚴重貧血。

? 肥胖型

l 一般有明顯胰島素抵抗和高胰島素血癥；

l 應選用胰島素敏感藥二甲雙胍、阿卡波糖、羅格列酮，少用磺酰脲類和胰島素。

? 非肥胖型

l 飲食和運動控制后，選用磺酰脲類，加用二甲雙胍和a-糖苷酶抑制劑，嚴重者用胰島素。

? 根據血糖水平選藥:

l 空腹或餐后血糖均高者可選磺脲類或雙胍類;

l 餐后血糖高者可選α-葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈類;

l 空腹血糖>15mmol/L者可先選胰島素治療,待血糖控制后改用口服降糖藥。

? 注意患者的年齡、肝腎功能

l 年齡>65歲，不宜使用t1/2長、作用強的藥，如格列本脲。應選用t1/2短的降糖藥如格列吡嗪。

l 肝功能異常，禁用口服降糖藥，應用胰島素。

l 腎功能不全，可用格列喹酮。

l 餐后血糖增高者，可用a-糖苷酶抑制劑。

糖尿病診斷新標準（1999 WHO）

1. 糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)

2. 空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)

3. 口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中，2h PG水平

≥11.1mmol/l(200mg/dl)

兒童的糖尿病診斷標準與成人一致

常用口服藥物的聯合應用　

UKPDS結果顯示聯合用藥能夠提高血糖控制達標率。目前常用的口服降糖藥物聯合方案:

(1)二甲雙胍和磺脲類兩藥聯合使用使更多患者(80% )HbA1c<7. 0%,比任一單藥治療效果好,降低單藥治療的繼發失效率。

(2)二甲雙胍和格列奈類:聯合治療維持HbA1c<7. 0%的患者比例是45% ~70%,可進一步降低HbA1c,降糖效力與二甲雙胍和磺脲類聯用相當。

(3)二甲雙胍和格列酮類:兩藥聯用與二甲雙胍單藥治療相比,可進一步降低HbA1c 0. 8% ~1. 1%,并改善胰島素抵抗及β細胞功能。

(4)二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑。兩藥聯用可降低空腹血糖、餐后血糖,但是胃腸道反應明顯,常常導致治療終止。

(5)磺脲類和(或)格列奈類+α-糖苷酶抑制劑。

糖尿病合理用藥選擇及治療進展

康立麗(天津市津南區咸水沽醫院內科,天津300350)

降糖藥合理的聯合用藥方案

2型糖尿病治療指南中對非肥胖和合并肥胖的患者建議分別采用磺脲類或雙胍類藥物作為起始治療,當單用某一類口服降糖藥不能達到理想的血糖控制時,往往需要聯合應用2種或以上口服降糖藥。合理的聯合用藥方案不僅能使血糖達標,還可相互抵消藥物的不良反應,避免單用藥物至最大劑量帶來的副作用。以下是臨床最常用的幾種聯合用藥方案。

1. 磺脲類+雙胍類

為臨床常見的聯合用藥組合。2型糖尿病患者均存在不同程度的胰島素分泌不足和/或胰島素抵抗,非肥胖的患者聯合應用雙胍類藥物,可增加胰島素作用靶組織對葡萄糖的攝取和利用,抑制肝糖原的分解及糖異生,提高胰島素的敏感性,抵消磺脲類藥物增重的作用。而肥胖者單用雙胍類藥物血糖控制不佳也可聯用磺脲類藥物。兩者聯用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低1.7%,空腹血糖降低約3.5mmol/L。

2. 磺脲類+α-葡萄糖苷酶抑制劑

目前許多大型臨床研究已經證實,餐后高血糖與大血管并發癥相關,因此血糖監測不能單純著眼于空腹血糖。當單用磺脲類藥物不能有效控制餐后血糖時,應考慮加用α-葡萄糖苷酶抑制劑,使餐后血糖高峰降低及延遲。由于該藥能持續抑制餐后高血糖而降低胰島素的需要量,故可減少聯用的磺脲類藥物劑量,且該藥不增加體重。兩者聯用比單一用藥可使糖化血紅蛋白平均降低1.3%,空腹血糖降低約2.2mmol/L。