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圖52. 與IGF-1相關(guān)的基因和信號通道被證明影響到多種生物的壽命。圖片來自： 鏈接出處

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圖53. IGF-1因子和細(xì)胞表面上的IGF-1受體，以及信號在細(xì)胞內(nèi)的傳導(dǎo)

其實(shí)IGF-1的分泌不足或者受體削弱，簡單來說，所代表的含義，是和饑餓激素過量分泌是一樣的。都意味著食物短缺（或者讓機(jī)體以為自己處于食物短缺，當(dāng)然，實(shí)際情況可能要更復(fù)雜）。而且有趣的是，在哺乳動(dòng)物身上觀察到，低水平的IGF-1和“饑餓激素”過量分泌一樣，在延長壽命的同時(shí)，都會(huì)導(dǎo)致小鼠生殖發(fā)育的遲緩[31] [32]，以及骨質(zhì)疏松[33]。不過比饑餓激素會(huì)導(dǎo)致雌鼠不育好一些的是，它們的生殖系統(tǒng)最終還是會(huì)發(fā)育的，并不會(huì)因此不育。這其實(shí)很好理解：IGF-1水平低下代表的可能是糖和脂類等等的攝入不足，這和“饑餓激素”代表的肚子空空，完全沒有食物顯然輕微許多。所以，饑餓激素過量分泌會(huì)導(dǎo)致不育，而IGF-1水平低下只是延緩生殖，畢竟，對于生命來說，生殖才是第一要?jiǎng)?wù)。

有趣的是，線蟲的IGF-1因素所致的壽命延長，似乎沒有以犧牲健康為代價(jià)。一開始大家以為IGF-1雖然可以延長壽命，但是，它將是不健康的，比如細(xì)胞內(nèi)線粒體的老化它就無法避免，所以它的老年必定行動(dòng)遲緩，晚景凄涼。但最新的一則研究則顛覆了這種假設(shè)。2015年11月20日發(fā)表于《Nature Communications》的一篇文章[34]，揭示了IGF-1受體受到削弱的線蟲不但能夠長壽，而且也更健康。這篇文章的意義在于找到了一種可以有效描述線蟲活性和健康狀態(tài)的方法，并對比了IGF-1受體基因突變的線蟲與普通野生線蟲的健康狀態(tài)。他們的研究結(jié)論是，IGF-1受體基因突變（也就是線蟲的daf-2基因出現(xiàn)突變）的線蟲，更健康，更有活力，并且表明它們的細(xì)胞的線粒體也更健康。這項(xiàng)研究實(shí)際上揭示了線蟲的生命中內(nèi)含的，可以健康的延長壽命的潛力。

說一個(gè)題外話，即便是如Cynthia Kenyon 這樣的大牛，也有一個(gè)我認(rèn)為是錯(cuò)誤的觀點(diǎn)：她認(rèn)為線蟲獲得壽命延長主要是基因突變所致，所以她曾經(jīng)提出一個(gè)問題: 從線蟲到人類，壽命提高了幾千倍，假設(shè)線蟲是我們的祖先，那么需要積累多少個(gè)基因突變才能達(dá)到這樣的效果呢？我認(rèn)為她這樣的想法是錯(cuò)誤的，她還沒有意識(shí)到線蟲們的長壽，是來自于生命內(nèi)含的那種“永生”的能力，線蟲要做的，只是抑制這種能力，并在必要的時(shí)候?qū)勖@個(gè)變量進(jìn)行調(diào)整。而且大量的證據(jù)也證明了這一點(diǎn)：（1）饑餓所致的線蟲壽命延長就不涉及到任何的基因突變，它們也可以獲得如daf-2基因突變的線蟲一樣的兩倍的壽命；有研究表明，線蟲由饑餓獲得的長壽特點(diǎn)，也可以通過Small RNA誘導(dǎo)的基因靜默獲得，并以表觀遺傳的方式遺傳，并且可以遺傳幾代[35]。Daf-2基因突變所觸發(fā)的長壽，其實(shí)是個(gè)“作弊”的結(jié)果，它靠削弱胰島素/IGF-1受體的功能獲得，它其實(shí)并不是一個(gè)多么穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，這可以從大部分線蟲并不擁有這個(gè)基因突變可以看出，這種突變不具有演化優(yōu)勢。不過這個(gè)基因突變的意義在于告訴我們：我們可以通過“作弊”的方式騙過我們的死亡機(jī)制。（2）線蟲的生殖細(xì)胞也是永生的，它也無需任何基因突變；（3）線蟲的近親，多次繁殖的美洲鉤蟲就有超過15年的壽命，線蟲的祖先，水螅則可能接近永生。它們都無需演化到人這么高級，就已經(jīng)可以獲得和人類一樣，甚至遠(yuǎn)超我們壽命的長壽了。

可以延長線蟲壽命的方法其實(shí)還有許多，比如前面已經(jīng)提到，直接抑制線蟲的生殖系統(tǒng)，它們的壽命也可以獲得延長。典型的例子是具有g(shù)lp-1（e2141）基因突變的線蟲沒有生殖細(xì)胞系，它們的壽命也可以獲得延長[36]。另外，美國托馬斯杰斐遜大學(xué)（Thomas Jefferson University）生物化學(xué)與分子生物學(xué)系的研究人員發(fā)現(xiàn)線蟲中單一蛋白質(zhì)的水平就可以決定線蟲的壽命。線蟲出生時(shí)如果沒有這種被稱為抑制蛋白（arrestin）的蛋白質(zhì)，那么它的壽命要比正常情況大約長三分之一；如果體內(nèi)有三倍這種抑制蛋白的線蟲，它的壽命則會(huì)縮短三分之一。[37] [38]

為什么過量分泌的FGF-21、Ghrelin等“饑餓激素”或者IGF-1水平低下，在長期作用下，抑制了生殖系統(tǒng)的同時(shí)，會(huì)延長壽命呢？從演化的角度上說，生殖系統(tǒng)被抑制的原因只是和我們在逃命時(shí)抑制生殖系統(tǒng)類似，主要為了緩解食物短缺的燃眉之急，以保證機(jī)體的最低正常運(yùn)轉(zhuǎn)。不過，生殖畢竟還是生命的最終使命之一，不完成這個(gè)使命，它的生命就沒有意義。所以，它必須要調(diào)整自己的壽命和死亡機(jī)制的觸發(fā)時(shí)間，同時(shí)抑制需要消耗大量能量的器官，盡可能的延長壽命，熬到食物重新豐富的那一天，以完成生殖的任務(wù)。這是生命對食物短缺這種常見問題的一個(gè)適應(yīng)機(jī)制。另外，對于人類來說，饑餓與壽命的關(guān)系，可能更加復(fù)雜。我們一方面可以觀察到食物的豐富，可能會(huì)導(dǎo)致少年兒童的性早熟；另一方面，壓力的降低卻又可能延長壽命。而且每一個(gè)人生活經(jīng)歷都是不一樣的，在眾多復(fù)雜因素的共同作用下，具體到某一個(gè)個(gè)體，會(huì)有什么效果，其實(shí)還很難說。所以，現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)，通過饑餓的方法，似乎并不會(huì)讓人類的壽命增加多少。

小結(jié)：從上述的壓力導(dǎo)致壽命的減少，和饑餓對壽命的延長，以及各種基因突變，或者各種激素對壽命的影響，為我們揭示了幾個(gè)重要的事實(shí)：

（1）動(dòng)物擁有某種潛力使其較之正常狀態(tài)存活得更長久——這個(gè)事實(shí)已經(jīng)受到了廣泛的承認(rèn)。同時(shí)也揭示了壽命長短是可調(diào)的

（2）這些壽命的延長或縮短，或多或少，都與生殖相關(guān)。

（3）有許多不相關(guān)而且相對獨(dú)立的因素，都可以導(dǎo)致壽命的延長。這暗示，真正控制壽命長短的機(jī)制，雖然和這些因素都有關(guān)系，卻是一個(gè)和它們完全獨(dú)立的機(jī)制，上面提到的這些導(dǎo)致壽命延長或者縮短的因素，只是恰好觸發(fā)了這個(gè)獨(dú)立的壽命控制機(jī)制而已。

3.2.4 關(guān)于表觀遺傳和壓力的一些爭議。

關(guān)于表觀遺傳和壓力的關(guān)系還是存在一些爭議的。畢竟，表觀遺傳還未被證明在任何外界壓力下都會(huì)產(chǎn)生性狀改變，它不能夠像DNA遺傳那樣穩(wěn)定可靠，另外，一些缺失的環(huán)節(jié)仍然有待發(fā)現(xiàn)。例如有實(shí)驗(yàn)表明，表觀遺傳的印記在沒有環(huán)境壓力的數(shù)代之后，可能會(huì)漸漸丟失。

當(dāng)許多人在詬病并強(qiáng)調(diào)表觀遺傳的不穩(wěn)定和不可持續(xù)性時(shí)，有沒有想過，其實(shí)很可能，不穩(wěn)定或許才是表觀遺傳所要強(qiáng)調(diào)的功能和特點(diǎn)啊。

很可能表觀遺傳的目的之一就是生物在演化過程中，它需要一個(gè)可以調(diào)節(jié)的臨時(shí)變量，以此適應(yīng)短期的環(huán)境變化。首先在生物生活的時(shí)候，遇到壓力后，它可以馬上就在自己的體內(nèi)改變一些相關(guān)的甲基化水平等等，以此適應(yīng)一些突然的環(huán)境變化；如果變化消失，這些甲基化也可能消失并且不將其遺傳。如果這個(gè)壓力強(qiáng)度大且持續(xù)，就有選擇的將它遺傳（注：是否選擇遺傳應(yīng)該還有其他的一些機(jī)制，或許會(huì)有根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)選擇出來的優(yōu)先級等等，因?yàn)橛凶C據(jù)表明，基因本身或許可以決定自身是否產(chǎn)生甲基化，也就是說，基因自身可以控制自己的表觀遺傳 [39]）。通常生物在后天獲得的表觀遺傳并不持久，這其實(shí)很好理解。因?yàn)榧僭O(shè)表觀遺傳一旦獲得，就會(huì)長期遺傳，那么當(dāng)環(huán)境又變回去了，它又怎么重新適應(yīng)呢？所以，當(dāng)環(huán)境再次變化，壓力減輕后，表觀遺傳即便不是完全逐漸清除，也是應(yīng)該被清除一部分的。簡單的說，如果環(huán)境壓力消失，該物種干嘛還要著急的承擔(dān)巨大的機(jī)會(huì)成本，并消耗巨大能量，去縮短壽命，甚至自殺呢？畢竟，自殺和重啟系統(tǒng)是要消耗包括機(jī)會(huì)成本在內(nèi)的巨大成本的，況且周圍環(huán)境是否能夠提供足夠它們這樣折騰的食物與能量也是一個(gè)問題。 當(dāng)壓力消失時(shí)，也就是環(huán)境再次變化時(shí)，將已經(jīng)不適應(yīng)環(huán)境變化的表觀遺傳的印記逐漸抹去，也是適應(yīng)自然選擇的。

3.2.5 關(guān)于壓力、生殖、遺傳三者之間對壽命的影響的一個(gè)小結(jié)

關(guān)于壓力、生殖、遺傳三者之間對壽命的影響，我認(rèn)為一個(gè)合理的演化論的解釋是: 如果動(dòng)物遭遇到短期的壓力，它需要啟動(dòng)一個(gè)應(yīng)急機(jī)制，讓自己變得更強(qiáng)壯，更具有競爭力。但是，如果這樣做沒有效果，它繼續(xù)遭遇到持續(xù)的強(qiáng)大壓力，這就意味著他可能遇到一個(gè)非常強(qiáng)大的生存威脅，這或者是環(huán)境，或者是天敵等等造成的。關(guān)于壓力傳遞途徑，除了它們自己的生活經(jīng)歷以外，我相信有相當(dāng)部分是由信息素傳播的。當(dāng)它們同類遭遇到危險(xiǎn)甚至死亡的時(shí)候，釋放出來的信息素可以傳遍整個(gè)區(qū)域，壓力也因此傳播開來，雖然這種壓力我們?nèi)祟愅耆惺懿坏剑菍τ谒鼈兊耐悂碚f，卻是一種有形有質(zhì)的壓力，并且壓力的強(qiáng)度和信息素的濃度相關(guān)，也就是我們通常所謂的，一種死亡的氣息。壓力之下，它就可能需要適當(dāng)?shù)奶岣呙舾卸龋瑫r(shí)加快生長發(fā)育和死亡速度，縮短壽命，加快世代交替。因?yàn)槿绻患涌焓来惶妫芸赡茉跊]有生殖之前，也就是沒有傳宗接代之前，就已經(jīng)被天敵或者環(huán)境消滅。這樣發(fā)展下去，它的整個(gè)種群都有被滅絕的危險(xiǎn)。所以，它加快世代交替，提前死亡是可以獲利的，這樣的個(gè)體也會(huì)被自然選擇所選擇出來。在生物面臨壓力的同時(shí)，在它還活著的時(shí)候，就通過DNA甲基化等等表觀遺傳反應(yīng)，對自己進(jìn)行適應(yīng)性改變，以此同時(shí)，在世代交替的時(shí)候，將這些改變有選擇的遺傳給后代，這樣，它后天采集到的信息就在后代身上完成了一個(gè)對變化了的環(huán)境的信號反饋循環(huán)。至于世代交替速度到底應(yīng)該多快，自然選擇會(huì)告訴它。世代交替過慢，可能會(huì)在生殖之前就被消滅，它不會(huì)有后代；但是，世代交替過快，也可能因?yàn)槟芰肯倪^大，同時(shí)也因?yàn)闄C(jī)會(huì)成本的喪失，或者是食物的缺乏，而導(dǎo)致來不及世代交替而被淘汰。不過，好在演化是以個(gè)體為單位進(jìn)行的，那些世代交替速度剛好落在速度最恰當(dāng)?shù)膮^(qū)間的個(gè)體，會(huì)被自然選擇選擇出來。

至于對饑餓壓力的適應(yīng)，則相反，它需要延長壽命并抑制包括生殖在內(nèi)的許多機(jī)能以應(yīng)對食物短缺。因?yàn)樯潮旧硪约吧澈蟮暮蟠纳L發(fā)育都是高耗能的生理活動(dòng)，在食物短缺時(shí)期，抑制生殖能力，以避免母體和后代因食物短缺而死亡，是對饑餓所造成的壓力的一個(gè)正確的反應(yīng)，這樣的個(gè)體會(huì)被自然選擇所選擇出來。與此同時(shí)，表觀遺傳也要介入，饑餓所造成的壓力，在造成母體長壽的同時(shí)，也是可以遺傳的，這導(dǎo)致了后代的長壽，當(dāng)然，這是一個(gè)臨時(shí)變量，是可以修改的，所以，表觀遺傳通常只有幾代的效果。2014年7月，美國哥倫比亞大學(xué)發(fā)表于《Cell》期刊的一項(xiàng)研究表明，線蟲的饑餓經(jīng)歷，在延長自己壽命的同時(shí)，也是可以通過Small RNA誘導(dǎo)的表觀遺傳遺傳給后代的，使得后代的壽命獲得延長，而且這種遺傳可以延續(xù)好幾代。[35]

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圖54. 線蟲由饑餓獲得的長壽特點(diǎn)，可以通過Small RNA誘導(dǎo)的基因靜默獲得，并以表觀遺傳的方式遺傳，而且可以遺傳幾代

所以，結(jié)果就是，壓力、生殖、遺傳（包括表觀遺傳）通過相互作用和相互合作，獲得了一個(gè)完美的對外界變化環(huán)境的反饋循環(huán)。

當(dāng)然，這所有的一切，都有一個(gè)前提，那就是，壽命長短是雙向可調(diào)的，這是由生命所內(nèi)含的“永生”屬性所決定的。而且生物擁有一個(gè)獨(dú)立的調(diào)整自己壽命的機(jī)制，它可能和許多因素都有聯(lián)系，不過這套機(jī)制本身是相對獨(dú)立的。上面的大量討論和證據(jù)，其實(shí)都已經(jīng)指向了這一點(diǎn)。并且，相信生物的壽命絕不是某個(gè)單個(gè)因素或者單個(gè)基因控制的，現(xiàn)在的大部分研究，可能都只是如管中窺豹一般，只看見了豹子身上的一兩片斑紋，而內(nèi)在的更加深刻的全局機(jī)制，也就是那一整頭豹子，尚隱藏在迷霧當(dāng)中..........

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【原創(chuàng)】死亡起源 The Origin of Death -- 西西河。](https://www.talkcc.com/article/4185074)

待續(xù)...........請點(diǎn)擊：死亡起源（十三）—— 細(xì)胞的主動(dòng)自殺（凋亡）

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