續上，死亡起源（十）—— 生殖與壽命
在我們對生殖對衰老和死亡的影響有了一個初步印象后，我們繼續觀察另外一個因素：壓力，然后以壓力為中心，討論生殖、壓力、遺傳這三者與生物壽命的關系。
3.2.3. 壓力與壽命的關系。
首先，這個“壓力”指的是生物學意義上的壓力（biological Stress）?，F在關于生物學壓力的研究已經非常豐富了，我們只要在維基百科上查“Stress (biology)”條目就可以獲得大量的信息。
其次，我們需要要知道，壓力和“表觀遺傳學”的關系，現代的表觀遺傳學告訴我們，許多壓力所導致的變化是可以遺傳的。實際上，許多表觀遺傳學的研究，就是靠向被研究對象施加各種壓力來獲得的。舉一個比較新的例子，比如2015年10月，美國國家科學院院刊PNAS 刊登了賓夕法尼亞大學的研究者們的發現，父親經受的壓力會改變小鼠精子中的miRNA，進而影響其后代的大腦發育[18]。另外許多關于DNA甲基化的表觀遺傳實驗也是通過向各種動物施加各種壓力來獲得的。
第三，我們現在要討論的壓力本身的含義可能要很廣泛一些。這里所謂的壓力，應該包含所有生物體可以感受到的信息，這包括各種感覺：冷、熱、觸覺、痛覺、味覺、嗅覺、聽覺、視覺、飽了、餓了、濕度、光、空氣、磁場、周邊環境，各種相關生物（捕食者、被捕食者、競爭者等等），以及各種動、植物分泌的信息素等等所傳遞的信號，總之，由這些信號所造成的綜合壓力。
生物還有許多壓力傳播手段是我們人類所不能感知的，比如“信息素”就是其中一種。信息素（pheromone，音譯作費洛蒙），也稱做外激素，指的是由一個個體分泌到體外，被同物種的其他個體通過嗅覺器官（如副嗅球、犁鼻器）察覺，使后者表現出某種行為，情緒，心理或生理機制改變的物質。它具有通訊功能。幾乎所有的動物，也包括許多植物都證明有信息素的存在。它大概可以分為警報信息素、追蹤信息素、性信息素、聚集信息素、空間信息素、安慰性信息素等等。許多動物，包括昆蟲和一些植物，在遇到危險或者死亡之時都會釋放警報信息素。所以，在一片我們看起來祥和寧靜的叢林里，那里的空氣中其實是充滿了只有相關物種自己才能解讀的各種壓力信號的。
另外，植物也可以和許多動物一樣，利用“信息激素”進行通訊來傳遞報警和壓力信號。有些植物，當動物在吃它們的時候，這些植物會分泌警戒費洛蒙使得相鄰的植物產生單寧酸，而單寧酸會使得草食動物覺得植物的口感變差，變得不好吃[19]。由此可見，通過信息素，壓力也可以在植物的種群中獲得廣泛的傳播。
概括的說，這個“壓力”就是生物體對所有它能夠涉及和感知的，與周邊環境有關的信息的處理，以及各種相關的反饋。總而言之，就是指生物所處的環境對這個生物造成的各種刺激的一個總和。如果壓力是這樣定義的話，那么，這個“壓力”的概念，所涉及的范圍之廣，應該超出了人類目前的知識范圍了。這個概念雖然已經超出了我們的知識范圍和能力，不過，我們還是可以討論一下簡化版的壓力反應的。
我們通常對于象人類這樣的高等生物的壓力反應指的是人們在壓力面前，在大腦的控制下，交感神經和副交感神經交替作用，于此同時，大腦分泌各種腦激素，以此調控人體內分泌系統的各種激素的分泌，通知各個組織器官和細胞做出適當反應，以此達到對外界環境的某種適應性反應。
我們首先思考一下，在我們的身體中，哪個部位才是對“廣義壓力”的反應中樞呢？答案很明顯，顯然應該是我們的神經中樞——大腦。我們的大腦主要通過兩套系統來與身體通訊，以此來獲得對身體的各種調控。首先，作為我們的神經中樞，它可以通過我們所熟悉的神經系統對壓力和各種刺激進行反映；其次，大腦作為我們內分泌系統的主腺，它也通過內分泌系統，在大腦的下丘腦（Hypothalamus）分泌各種腦激素作為信使來調控腦垂體（pituitary）等，并通過腦垂體產生各種激素，再刺激包括腎上腺（adrenal gland）在內的各內分泌腺體產生其他的激素，以激素作為“信使”來與身體各部分通訊，調控身體各部分對身體的內環境和外環境做出各種適當的反應。這個常見的壓力信號通道就是所謂的下丘腦——垂體——腎上腺 (HPA) 軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis）信號通道。雖然實際過程其實非常復雜，還會涉及內分泌——神經——免疫系統三大系統的交互作用，但是簡單的說，大概就是這么一個過程。
圖43. 我們的交感神經與副交感神經在壓力下的反應。在壓力面前，在大腦的控制下，交感神經和副交感神經交替作用，對身體的不同系統，或激勵或抑制。一個有趣的例子是，當一個女孩遇見一個一見鐘情的對象的時候，你雖然不能直接感受到她如小鹿般亂撞的心跳，卻可以從她的眼眸中看見她迅速擴大的瞳孔。這是因為，此時她體內的交感神經占據了主導，副交感神經受到抑制，與此同時，她體內的腎上腺素的水平也激升，使得她心跳加快，她可能還會感覺到嘴唇發干，那是因為唾液腺被抑制的緣故，同時她的大腦會產生大量的多巴胺，多巴胺會使她進入一種歡愉的狀態..........
圖44. 內分泌系統在壓力下的反應，一個常見的壓力信號通道，是通過所謂的下丘腦——垂體——腎上腺 (HPA) 軸（Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis）傳遞的。
進一步討論之前，我們需要先大概了解一下什么是“激素”（荷爾蒙，hormone）。激素是指體內的某一細胞、腺體或者器官所產生的可以影響機體內其他細胞活動的化學物質。僅需很小劑量的激素便可以改變細胞的新陳代謝。簡單的說，“激素”是一種可以將信號從一個細胞傳遞到另一個細胞的化學信使。
其實我們在討論大腸桿菌、酵母菌以及領鞭蟲這些單細胞生物的時候，就已經提到了它們的細胞間通訊了。這些細菌之間也會出現一些合作的，既然要合作，那么它們必然要互相通訊。這些細菌會分泌一些小分子化合物，釋放到周邊環境中，而另外的細菌身上，則有這些化合物的信號感應器，通過這些信號接收器，可以獲得信號，它們以這樣的方式，實現細胞間的通訊。而到了高等動物體內，大多數細胞都可以產生一種或多種分子，作為信號分子給其他的細胞傳遞信號，與此同時，幾乎所有的細胞，根據受體數量和種類的不同，都可以有選擇的接受到許多不同的相關信號。我們體內所有的細胞，其實都浸泡在一個信息的海洋當中，我們體內的細胞，每時每刻都在進行著大量的通訊。
由此，我們可以知道，我們的細胞，不管是一起協調合作，或者是要集體自殺，都是需要通訊的，而要做到這些，顯然離不開這套通訊機制。
圖45. 一個簡化的示意圖，細胞表面以及內部的受體，以及與這個受體吻合的小分子（激素）是如何吻合并傳遞的。細胞可以通過這種方式進行信號傳遞和通訊
圖46. 細胞表面和內部都有許多不同的受體，同時，細胞以及腺體分泌的激素也有許多種。有些細胞只有某幾種受體，它只能接受某幾種激素的信號，它們之間的關系，就好象鑰匙與鎖的關系一樣。
圖47. 人體的內分泌系統。包括許多的器官都可以產生各種激素和化學物質。廣義的內分泌系統其實范圍還要更廣，我們體內包括脂肪組織在內的大部分細胞都可以分泌各種小分子化合物，可以與其他組織和細胞通訊，我們的細胞是浸泡在一個信息的海洋里面的，它們每時每刻都在進行著大量的通訊
圖48. 壓力(Stressor) 對內分泌系統（Endocrine System)、神經系統(Nervous System)、免疫系統(Immune System)的影響，以及這三大系統相互間錯綜復雜的關系，它們共同構成了內分泌——神經——免疫系統網絡
所有的多細胞生物都會產生激素，植物產生的激素也被稱為植物激素。動物產生的激素通常通過血液運輸到體內指定位置，細胞通過其特殊的接受某種激素的“受體” (Receptor)來對激素進行反應。激素分子與受體蛋白結合后，打開了信號通路進行信號轉導，并最終使細胞做出特異性反應。
激素進行信號轉導包含以下幾個方面1.在特定的組織中生物合成特殊的激素；2.存儲并分泌激素；3.將激素運輸至靶細胞；4.通過細胞膜的膜蛋白質或者胞內受體對激素進行識別；5.激素所傳遞的信號傳遞與放大：這一步最終會導致細胞的應答，而靶細胞做出反應后，產生激素的細胞可以識別出這種反應，并最終使得激素產物降解；6.激素的降解
對于哺乳動物來說，激素的作用非常廣泛，它可以促進或抑制生物生長；誘發或抑制細胞凋亡；激活或抑制免疫系統；為新的生命階段（例如青春期、更年期等）做準備；控制繁殖周期；導致情緒波動；調節新陳代謝；為交配、顫抖或逃跑等行為做準備；產生饑餓和渴的感覺；產生性興奮或性沖動等等。由激素的各種作用可以看出，激素一定也和我們要討論的衰老與死亡的話題相關。并且因為激素的分泌，許多都是和大腦所受到的壓力相關的，由此我們知道，許多激素的分泌也是和壓力相關的。
和人類一樣，許多生物對“廣義壓力”的反應也是通過調整各種激素的分泌來實施的。
大概在1930年代，研究者就觀察到一個現象：長期壓力下的小鼠可以觀察到免疫系統萎縮，腎上腺肥大，胃潰瘍等癥狀。后來人們在靈長類和人類身上也觀察到了這些現象。進一步的研究表明，這些現象和我們體內的“壓力激素”水平變化相關。** 時間又過去的許多年，現在我們已經開始知道，壓力過大會傷害人體神經系統、骨骼肌系統、呼吸系統、心血管系統、內分泌系統、胃腸道系統、生殖系統等7個系統的健康。而這些現象，很大程度上都和我們的內分泌系統產生的各種激素，特別是“壓力激素”相關**。
在我們體內，位于腎臟上端，兩個拇指大小的腎上腺分泌著三種關鍵激素：糖皮質激素、脫氫表雄酮(DHEA)及腎上腺素。這三種激素被稱為“壓力激素”。其中糖皮質激素及腎上腺素是“加壓激素”，而DHEA則是“減壓激素”。
其實與壓力相關的激素非常多，我們僅以最研究得最深入的，也最典型的糖皮質激素來討論。而且，在前面的討論我們已經知道了，殺死Sockeye三文魚和闊腳袋齁的主要殺手，也正是糖皮質激素。
糖皮質激素（gc）是由腎上腺皮質束狀帶細胞分泌的一類甾體激素，具有廣泛的抗炎、免疫抑制和抗腫瘤活性，包括誘導T細胞和B細胞凋亡的能力。低水平糖皮質激素是維持胸腺功能的必備物質，刺激各種成熟淋巴細胞活性，加速未成熟前淋巴細胞發育為效應淋巴細胞，增強胸腺分泌胸腺激素。但是，值得注意的是糖皮質激素誘導胸腺細胞死亡模型是研究凋亡經典模型，對胸腺細胞凋亡的分子機制的認識多來源于此。由糖皮質激素誘導的細胞凋亡程序既有細胞特異性，也有共同特征，它可以快速令小鼠胸腺顯著萎縮，并且使胸腺細胞減少80%以上。研究還發現生理糖皮質激素水平引起大規模胸腺細胞凋亡可以通過腎上腺切除逆轉。隨著程序化細胞死亡機制研究的深入，糖皮質激素這種作用機制越來越明確，因為它可以誘導DNA降解成180 bp及其倍數的dna片斷，這種DNA降解規律是凋亡的典型特征。[62]
關于壓力對我們身體的激素分泌和免疫系統的影響，一直有一個在演化上難以解釋的現象：我們在受到短期壓力的情況下，我們的大腦會控制和調節內分泌系統，導致體內的糖皮質激素水平迅速升高。短期的糖皮質激素水平升高是可以激活并加強我們的免疫系統的，這個很好解釋。但是如果長期的處于壓力之中，體內增加的糖皮質激素則會開始抑制，甚至摧毀我們的免疫系統。糖皮質激素甚至可以直接殺死我們體內的淋巴細胞（一種免疫細胞）。糖皮質激素可以誘導并引起大規模胸腺細胞凋亡。而且，糖皮質激素對我們的殺傷并不止這些，長期的高濃度的糖皮質激素它還會殺傷我們的腦神經細胞，損害大腦的海馬體等等。所以，壓力會影響內分泌系統，并且長期的壓力下，我們的內分泌系統甚至會抑制并摧毀我們的免疫系統。在極端情況下，體內高濃度的糖皮質激素甚至可以直接殺死Sockyey三文魚。
這是一件很奇怪的事情，為什么我們會演化出這么一套奇怪的機制，這是用一般的理論無法解釋的。我們很難理解，為什么好端端的要將我們的免疫系統摧毀掉？對于個體的生存來說，這顯然不是一個好的選擇。不過，如果把這個問題放到本文一直在討論的話題——衰老與死亡的產生來看，我們就有一個合乎邏輯的解釋了。
一個合理的演化論的解釋就是：生物在演化過程中，需要具備對壓力的反饋能力，并通過不斷調整，維持一種動態平衡。而且這種能力還必須是可以遺傳的，因此遺傳是實現壓力反饋的一個重要環節。如果它們不具備對壓力的適當的遺傳反饋能力，這個物種很容易被自然選擇所淘汰。而表觀遺傳在這種適應反饋中起到了非常重要的作用。長期的壓力對于所處其中的生命來說，往往意味著一種長期的，經常劇烈變化的，需要不斷適應的競爭環境。在長期的壓力面前，如果不能適應，物種面臨的是可能威脅整個物種延續的生存危機。所以，它們需要一方面可能通過后天修改自己的某些甲基化水平等等，修改自己的各種表觀遺傳來獲得某種適應，同時在必要的情況下，還需要加快自己的演化速度來適應這種變化。為此它們可能需要加快自己的生命周期，加快自己的生長發育和新陳代謝，加快自己的衰老和死亡速度，通過不斷的快速調節表觀遺傳的各種開關，不斷的更新換代來適應各種變化。雖然這種加速是需要消耗能量并要付出相當代價的，不過，在自然選擇這只看不見的手的微妙調節下，它還是可以找到一個符合自己利益最大化的，適合當前競爭環境的平衡點。因此，在長期的壓力之下，我們的身體主動摧毀自己的包括免疫系統在內的各個系統來加快自己的衰老和死亡速度，就有了合乎邏輯的演化論上的解釋了。
而反之，當一個物種處在一個相對優勢的，“廣義壓力”較低的環境時，它可能就會選擇延長壽命（包括延長生殖壽命）的策略。我們從許多大型喬木和其他生物的策略上可以知道，延長壽命在競爭中也是可以獲得許多好處的。而且，延長壽命對能量的消耗也相對小許多。所以我們可以看到許多哺乳動物也可能擁有很長的壽命，比如我們人類、大象、以及壽命可能長達200年的弓頭鯨（Bowhead whale），另外，通過考古發現，一些大型恐龍的壽命也很長，這可以通過分析它們的骨骼的年輪得知。這些在生態鏈處于一個優勢地位，而且食物相對簡單，不需要通過劇烈的捕獵來獲得食物的動物，往往可以觀察到它們會傾向于選擇長壽的策略。相應的，它們的新陳代謝速度或許也會因此比小動物減緩一些。而同樣處于生物鏈頂端的獅子是通過劇烈的捕獵來生存的，劇烈的捕獵則意味著競爭和壓力，獅子甚至可能在捕獵中受重傷，所以獅子的壽命并不長，大約只有10到14年。與獅子相反的是，大象的食物是植物，弓頭鯨的食物是磷蝦和浮游生物，它們都沒有捕獵的壓力，而它們巨大的體型也保證了成年后的它們自身被天敵捕獵的壓力也相對較輕。另外對于獅子來說，如果生活在動物園里面，沒有壓力的話，有記載其壽命可能長達34年。
對于壓力來說，人類的情況要復雜許多。不過縱觀人類歷史，我們的總體壽命是一直在延長的，衰老速度也在變慢，相信這不僅僅是因為科技的發達以及食物的豐富，也和現代普通人的總體生存壓力相對古代的普通人要低許多所致。另外，人類和大部分動物相比，已經脫離了狂野森林中，弱肉強食的從里法則了，所以人類所面臨的壓力，是遠比絕大多數動物小的。大部分動物，不論是捕獵在還是被捕獵者，長期面臨的，往往都是生死攸關的競爭和壓力。再加上人類擁有動物界中最發達的大腦，人類也因此具有了哺乳動物中，非常長的，包括生殖壽命和老年壽命在內的長壽命（注: 關于哺乳動物的壽命與大腦的關系我們會在后文討論）。當然，我們也需要意識到，演化的基本單位是個體，每一個生物個體實際都在走自己獨立的演化之路。如果我們面臨長期的壓力的話，我們上面的討論以及各種對內分泌系統的研究告訴我們，我們的機體或許就會悄悄提前啟動那套自殺機制，導致我們的早衰甚至死亡。
與蜜蜂和白蟻的生殖與激素可以雙向調節壽命的長短類似，壓力對壽命的影響也是雙向的。因為壽命本身就是一個可以按需要而進行雙向調整的變量。生物在生命當中可能面臨的諸多壓力當中，饑餓也是一種很常見的壓力。 不過與上述壓力的作用相反的是，饑餓所造成壓力卻可以延長壽命。大概該上世紀30年代開始，研究者就發現，適當的饑餓可以延長生物的壽命?？的螤柎髮W在1934年的一個著名實驗中，發現在實驗室中，只要給老鼠喂低卡路里的食物，但又同時保證他們可以獲得足夠的營養以避免營養不良，那么，這些老鼠的壽命就可以達到預期壽命的兩倍。
**在過去的80多年間，許多研究機構做了大量的動物節食實驗。他們發現剝奪營養可以延長包括酵母菌、蠕蟲、果蠅、蜘蛛、魚、大鼠、小鼠直到靈長類的猴子的壽命，它們的壽命可能比它們自由進食的參照組高30%到200% [21] **。
2014年6月，美國杜克大學（Duke University）的研究者們發現：如果拿走線蟲（C.elegans）的食物，就會觸發線蟲進入一個發育停滯的狀態：它們還會繼續蠕動，繼續尋找食物，不過它們的細胞和器官卻會進入一個不會衰老（ageless）的懸停靜止態。當重新恢復供應足夠的食物之后，它還能繼續正常發育，不過卻可以因此獲益，獲得最高長達延長至兩倍的壽命。這個研究成果于2014年6 月19日被發表在遺傳學雜志《PLOS Genetics》上 [22] [21] 。
圖49. 圖示的是細胞被熒光染色后的秀麗隱桿線蟲（C. elegans）。綠色的是肌肉細胞，紅色的是生殖細胞。它們在饑餓的條件，這些細胞的發育會在一個發育節點（checkpoint）前暫停，并延緩它們的衰老。
我對于該實驗中展現出的線蟲可以自由調節壽命其實并不感到很特別，因為經過這么久的討論，我們應該知道，這本是天經地義的事情，對于生物來說，壽命本就是可調的一個變量。我感興趣的是，上述實驗在無意中展示的，生殖的延遲對壽命的影響。研究員Sherwood和他同事們一開始把研究的目光集中在了線蟲的幼蟲發育的最后兩個階段——L3 和 L4，在這兩個階段，線蟲的一些關鍵的組織和器官還在生長發育當中。在這兩個階段當中，線蟲的生殖孔（Vulva，也就是它的生殖器）會從一個只有3個細胞的小不點成長到一個有22個細胞的小球。他們發現，當他們在線蟲發育的這兩個階段中如果取走食物，線蟲的生殖孔的發育就會停止在要么3個細胞的狀態或者要么22個細胞的狀態，（而不會是中間的，比如10個細胞的態）。隨著進一步的研究，他們在線蟲全身所有的組織和器官中都觀察到了同樣的現象。這篇文章的意義在于，發現了線蟲生命的發育節點或者“檢查點”（checkpoints）。它告訴我們，生命的發育不是連續的，而是有許多節點的。線蟲的發育過程中有許多的“檢查點”，它的機體會評估每一個檢查點，看看條件是否合適，如果合適，就繼續發育，如果出現如上述的食物短缺，營養不足的情況，它們的發育就會在這個檢查點前面停止下來，等待條件合適再繼續。而且我們也可以從這個實驗看出，杜克大學的研究者所觀察到的線蟲的壽命延長，是已知的絕大多數的衰老和死亡機制所不能解釋的。
不過，正如本文2.4中所提到的，在杜克大學這份報告發表一年后，美國西北大學的研究團隊則在2015 年7月發現了線蟲（C.elegans）的衰老死亡開關了[11]，并找到了相關的基因，他們發現線蟲的死亡不是所謂的自然衰老所致，它們的死亡是受生殖干細胞觸發的開關控制的。 而且線蟲的死亡開關的打開的“檢查點”（checkpoint） 是在生殖系統成熟8個小時之后啟動。所以，饑餓本身并不是造成線蟲壽命延長的根本原因，它之所以壽命獲得延長的一個可能的原因，是因為它們的發育還沒有走到由生殖系統成熟所觸發的死亡開關的那個“檢查點”，正常情況下，沒有走到那個被生殖細胞觸發的死亡開關的節點之前，如果它還沒有被餓死的話，或者沒有被它的死亡機制的另一個觸發點觸發的話，線蟲有相當大的可能是不會主動觸發死亡開關的。也就是說，線蟲的饑餓所引發的壽命的延長，只是為了可以讓它可以積攢足夠的能量，讓它的發育可以走到生殖那個點，以完成繁殖的使命。由此我們也可以看到線蟲的壽命與生殖的關系。雖然線蟲的壽命與生殖相關，但是，線蟲的死亡機制是與生殖獨立的。而這里面更加深刻的內在原因依舊是，壽命本就是可調的，所以它才能自如調整，如果壽命是固定且不可調的話，它是不可能獲得這樣達到兩倍的大范圍的調整的。（注：線蟲在切除生殖系統后，也是會死亡的，并不會因此永生。另外，有glp-1（e2141）突變的線蟲沒有生殖細胞系，它們雖然可以獲得壽命的延長，但是也是會死亡的。這說明線蟲的死亡機制雖然可以由生殖系統觸發，卻是一個與生殖完全獨立的機制）
上述現象在演化論上的解釋也很簡單。生命存在的意義是什么？當然是為了活著，為了發育，為了繁殖。如果因為食物短缺，而使得自己不能獲得足夠的能量去發育和繁殖，也使得后代不能獲得足夠的能量去發育與繁殖，那怎么辦？馬上因為壓力而自殺嗎？ 顯然不是。生命反而要迎著這個壓力去延長自己的壽命，盡量等到食物重新豐富、累積的能量足以繁殖的那一天。這也是本文一開始舉例的北極燈蛾的生存策略，這是一種很正常的演化結果。
比線蟲更復雜的，是哺乳動物在饑餓壓力下的反應............
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【原創】死亡起源 The Origin of Death -- 西西河。](https://www.talkcc.com/article/4185074)
待續.............請點擊：死亡起源（十二）—— 壽命調節中的反饋機制
備注與參考文獻
[11] Simple Flip of Genetic Switch Determines Longevity in Animals. 鏈接出處
[18] Ali B. Rodgers, Christopher P. Morgan, N. Adrian Leu, and Tracy L. Bale ，Transgenerational epigenetic programming via sperm microRNA recapitulates effects of paternal stress，PNAS doi: 10.1073/pnas.1508347112 November 3, 2015
[19] J.du P. Bothma, Game ranch management, fourth edition, Van Schaik publishers, 2002
[21] Strict diet suspends development, doubles lifespan of worms， 鏈接出處
[22] Adam J. Schindler, L. Ryan Baugh,David R. Sherwood，Identification of Late Larval Stage Developmental Checkpoints in Caenorhabditis elegans Regulated by Insulin/IGF and Steroid Hormone Signaling Pathways，PLOS GENETICS, Published: June 19, 2014?DOI: 10.1371/journal.pgen.1004426
[62] 錢知勉(綜述)，殷彥君，激素對胸腺影響的研究進展，濱州醫學院學報2009年2月第32卷第1期
