引言
指南目的
這些指南的主要目的是為一般臨床醫(yī)生提供信息，指導他們對食管癌的可用診斷/治療策略做出恰當?shù)倪x擇（針對食管上皮起源的惡性腫瘤，不適用于其他非上皮惡性食管腫瘤或轉移性食管惡性腫瘤）。此外，這些指南還旨在幫助除醫(yī)生，患者和患者家屬之外的醫(yī)療保健專業(yè)人員，以了解食管癌診斷和治療的基本原則。這些指南旨在讓醫(yī)生通過分享指南中包含的信息來進行食管癌的診斷和治療，并促進醫(yī)療保健專業(yè)人員，患者及其家庭成員之間的相互理解。
食管癌實踐指南的編制方法
范圍制定
本指南的修訂版基于以下內容進行。
（1） 制定指南的基本原則。
2012年6月，在第一屆食管癌診斷和治療指南委員會會議上審議了制定第4版的基本原則。我們打算從現(xiàn)在的版本開始，針對每個階段的制定更詳細的流程。除了流程提供了整個食管癌診斷和治療的鳥瞰圖之外，還對流程中存有分歧需要作出臨床判斷的的相關臨床問題（CQ）進行提取。
（2）本次修訂導致的指南發(fā)生重大變化。
?引入了逐個分期流程。
?對指南進行修訂，通過修改文本中的表達方式，不僅可以讓醫(yī)療保健專業(yè)人員理解這些指南，而且可以讓患者一方的人員理解這些指南。
?更加重視胸腔鏡食管切除術，現(xiàn)已廣泛使用。
（2） 關于指南編制的方法學。
該指南是參考日本醫(yī)療質量保健理事會醫(yī)療信息網(wǎng)絡分支服務部EBM（Minds）發(fā)布的“2014年診斷和治療指南編制大綱”編寫的。
CQ的制備和文獻檢索
對指南第3版中包含的77個CQ 進行了重新檢查，以篩選那些對于治療結果被認為是不重要的CQ或與診斷和治療流程中有分歧而需作出判斷的CQ。日本醫(yī)學圖書館協(xié)會受委托系統(tǒng)地搜索了1995年1月至2016年6月期間發(fā)表的文獻，使用從CQ中提取的關鍵詞。PubMed和Cochrane圖書館用于搜索英語文章，ICHUSHIWeb用于發(fā)表日文文章。
具體的關鍵詞和文獻檢索的結果在詳細的版本中描述（日本食管協(xié)會網(wǎng)站：https：//www.esophagus.jp/）。
此外，如若需要，根據(jù)系統(tǒng)審查小組和籌備委員會成員提供的信息，搜索在系統(tǒng)檢索中脫落的文章/文件。
（1）入選標準。
原則上采用了成人食管癌患者的隨機對照研究和觀察研究。盡管如此，根據(jù)所確定的結果，也積極采用對累積病例的研究。僅采用日文或英文撰寫的論文。其他文件的內容，例如，來自其他國家的專業(yè)知識綜述和指南也作為參考數(shù)據(jù)進行了詳細審查，盡管這些都沒有被用作證據(jù)。
（2）排除標準。
排除了實驗室動物的遺傳研究和實驗研究。
系統(tǒng)分析程序
對于每個CQ，提取關于收益和風險之間平衡的結果，并提出其重要性水平。對每個檢索到的文獻進行初步和二次篩選，總結，然后評估偏倚，除了研究設計的分類（表1）。對于每個收益和風險的結果，個別論文被總結和評估為 “整體證據(jù)”（表2，3A-D）。通過參考GRADE系統(tǒng)（表2）進行作為“整體證據(jù)”的信息評估。然后對“個體結果的整體證據(jù)”進行總結，以確定并說明每個CQ的整體證據(jù)質量（表3）。

確定推薦的強度
指南編制委員會的成員根據(jù)系統(tǒng)回溯的結果編寫了我們的推薦表述的草稿，并舉行了一次共識會議，以審查推薦的強度。
根據(jù)證據(jù)，收益和風險，患者偏好和成本評估的確定性來檢查每項建議的強度。至于達成共識的方法，指南編制委員會的20名成員根據(jù)修改后的德爾菲法和名義組技術，使用答題板進行了無記名投票；建議的強度是基于≥70％的共識確定的。如果在第一次投票中未達到≥70％的共識，則在協(xié)商后要求進行第二次投票。在未能達成共識的情況下，也即第二投票，表明無法確定推薦的力度。
推薦的強度表達為2個方向×2個步驟如下：
1．進行或不進行—“強烈推薦”。
2．進行或不進行—“微弱推薦”。
利益沖突（COI）和經(jīng)濟獨立性
利益沖突（COI）報告
指南審查委員會和指南指導委員會的成員根據(jù)日本食管協(xié)會的規(guī)定親自陳述他們的利益沖突報告。倫理委員會和日本食管協(xié)會的董事會確認這些報告。每個財政年度將其上傳日本食管協(xié)會的網(wǎng)站。
基于COI的建議決策會議的限制
如果指南指導委員會的任何成員是（1）作為準備這些指南的基礎的論文的作者（學術COI），或（2）與制造和/或營銷相關藥品或醫(yī)療器械有關的企業(yè)或競爭企業(yè)有COI（經(jīng)濟COI），該成員不得通過自我聲明參加共識會議的投票。
努力防止社會特有的學術偏倚
通過與多個相關學術機構建立合作系統(tǒng)，努力避免任何單一學術組織的學術COI。
經(jīng)濟獨立
日本食管協(xié)會支付了這些指南編寫和出版的費用，未收到任何企業(yè)的資助。
流行病學，現(xiàn)狀和危險因素
概要
關于日本食管癌的動態(tài)趨勢，男性的發(fā)病率逐漸上升，而在女性中基本保持不變。男性的死亡率趨于平緩，而女性的死亡率一直在下降。在患有這種惡性腫瘤的患者中，男性的百分比更高， 60-70歲患者的百分比也更高。癌腫最常位于中胸段食管。鱗狀細胞癌是主要的組織學類型，占所有病例的約90％。已知食管癌經(jīng)常與同步或異時多發(fā)性癌相關。食管鱗狀細胞癌的危險因素包括吸煙和習慣性飲酒。至于腺癌的危險因素，據(jù)報道由于胃食管反流病（GERD）引起的下食管持續(xù)性炎癥引起B(yǎng)arrett上皮是歐洲和美國食管癌發(fā)生的危險因素。然而，在日本，由于缺乏記錄在案的案例，與此因素相關的風險仍不明確。
一般評論
發(fā)病率和死亡率
根據(jù)癌癥控制和信息服務中心、國家癌癥中心發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，基于人口的癌癥登記處的癌癥發(fā)病率（發(fā)病率）數(shù)據(jù)，估計2011年食管癌的發(fā)病率（粗發(fā)病率）為男性每10萬人中有31.7人和女性每10萬人中有5.2人。年齡調整后的發(fā)病率男性呈現(xiàn)出輕微上升趨勢，而女性則沒有明顯的上升或下降趨勢。
健康勞力福利部編制的人口動態(tài)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2013年食管癌死亡人數(shù)為11,543人（粗死亡率：每10萬人口9.2人），占惡性腫瘤死亡人數(shù)的3.2％。與男性食管癌相關的粗死亡率為每10萬人15.8人，低于肺癌，胃癌，大腸癌，肝癌和胰腺癌的發(fā)病率，女性患病率為2.9人（每10萬人），排名低于第十位。年齡調整的食管癌死亡率在男性中趨于平穩(wěn)，在女性中則下降。癌癥死亡率數(shù)據(jù)來自人口動態(tài)統(tǒng)計數(shù)據(jù)和基于這些數(shù)據(jù)的各種圖表，可在癌癥控制和信息服務中心、國家癌癥中心獲取（http：// ganjoho.jp/reg_stat/index.html）。

術語表
發(fā)病率 在一段時間內某一特定人群中檢測到的病例數(shù)除以該人群的人口總數(shù)。顯示的數(shù)據(jù)是由癌癥控制和信息服務中心、國家癌癥中心提供，來自基于人群的癌癥登記處（1975-2011）的癌癥發(fā)病率數(shù)據(jù)。
年齡調整發(fā)病率 如果人口的年齡組成與基礎人口的年齡組成相同，則可以觀察到的發(fā)病率。
粗死亡率 在一段時間內發(fā)生的死亡人數(shù)除以該人群的人口總數(shù)。
年齡校正死亡率 如果人群的年齡組成與基礎人群的年齡組成相同，則可觀察到的死亡率。由于隨著年齡的增長癌癥死亡率增加，老年人比例較大的人群的粗死亡率高于老年人比例較小的人群。因此，在調整年齡構成后的人群（基礎人群）觀察整個群體中的死亡率。1985年的模型人群（虛擬人群模型基于1985年日本人群）是日本使用的基礎人群。

日本食管癌的現(xiàn)狀
日本食管學會（2008）[1]進行的全國性調查。根據(jù)調查，男性患者數(shù)量超過女性患者，男女比例約為6：1，大多數(shù)患者為60或70歲，這些年齡組占患者總數(shù)的69％。癌主要位于中胸段食管（大約50％的病例），按發(fā)生頻率依次是下胸段食管（約占25％的病例），上胸段食管（大約12％的病例），腹部食管（大約6％的病例）和頸部食管（大約5％的病例），鱗狀細胞癌是最常見的組織學類型，占所有病例的約90％，其次是腺癌，占所有病例的4％左右。大約23％的食管癌患者患有同步或異時多發(fā)性癌癥，最常見的是胃癌，其次是咽癌;從食管癌的臨床診斷和治療的角度來看，這是一個重要的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。
危險因素
日本食管癌最常見的危險因素是習慣性飲酒和吸煙。這些是鱗狀細胞癌最重要的危險因素，在日本90％以上的食管癌病例中得到確認。同時使用煙草和酒精已被證明與食管癌發(fā)展的多重風險有關[2-5]。2009年10月，國際癌癥研究機構（IARC）的一個工作組（世界衛(wèi)生組織的一個子結構）指出，飲用含酒精飲料后形成的乙醛是第1組致癌物[5]。此外，與飲食因素、營養(yǎng)不良及水果和蔬菜攝入不足導致的維生素缺乏也是危險因素。與此相反，黃綠色蔬菜和水果的攝入已被視為保護因素[6，7]。
雖然腺癌僅占食管癌患者的一小部分，但這種組織學亞型的食管癌患者在歐洲和北美比例增加，占大約一半以上的食管癌病例。由于GERD引起的食管下部持續(xù)性炎癥引起的Barrett上皮被認為是食管腺癌發(fā)展的誘發(fā)病變，并且有報道表明GERD，高體重指數(shù)（BMI）——這是一種GERD的風險因子，和吸煙涉及的它的發(fā)展[8-11]。然而，在日本，由于案例稀缺沒有確立明確的證據(jù)。
食管癌的治療流程和基于流程的治療策略
日本食管癌分期和腫瘤-淋巴結-轉移（TNM）（國際癌癥控制聯(lián)盟[UICC]）分期
需要注意的是這些指南中的疾病分期對象存在一些不一致，因為疾病分期是按照日本人進行的食管癌的分期和當時盛行的TNM（UICC）分期。然而，考慮到鱗狀細胞癌和腺癌之間預后的差異，在第8版TNM（UICC）中采用了組織學型分類系統(tǒng)，主要從歐洲和美國報道的治療結果推斷。在目前的指南，分期治療流程是基于日本食管學會日本食管癌分期的第11版。

cStage 0-I食管癌的治療流程（圖1）
概要
為了選擇cStage 0或I食管癌的治療方案，首先要通過內窺鏡檢查，頸部，胸部和腹部計算機斷層掃描（CT）以及正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等手段來確定疾病的臨床分期。然后，重要的是評估腫瘤侵入的深度，從中選擇最合適的治療方案：內鏡切除術（ER），手術和放化療。
當醫(yī)生在他/她對腫瘤侵入深度的評估和一般情況較差的患者中搖擺不定時應考慮微創(chuàng)ER。對于計劃接受ER的cStage 0（T1a）的患者，應對病變范圍進行評估以預測發(fā)生狹窄后發(fā)生風險。對于≥3/ 4食管周圍的病變，應考慮預防狹窄的策略，因為此類病變與ER后狹窄發(fā)展的高風險相關。
對于ER后組織病理學評估至關重要，確定是否需要任何額外治療。在分類為pT1a-上皮（EP）/固有層粘膜（LPM）疾病的患者中，應安排隨訪;另一方面，在被診斷為患有pT1a-肌層粘膜（MM）/ pT1b-粘膜下（SM）疾病的患者中，應考慮額外的治療（手術或放化療）。對cStage I（T1b）疾病，應在評估患者的手術耐受性后，選擇手術或放化療。

CQ3：食管表淺癌患者的T1a-EP / LPM和T1a-MM臨床診斷差異的推薦方法是什么？
推薦陳述
有微弱證據(jù)推薦超聲內鏡或放大內鏡用于檢測食管表淺癌癥T1a-EP / LPM和T1a-MM疾病之間的臨床診斷差異（共識率：94.7％[18/19]，強度證據(jù)：C ）
解釋性說明
搜索與該CQ相關的文獻，得到139 篇PubMed文章，54篇Cochrane文章和166 篇ICHUSHI 文章，以及另外18篇參考文獻，包括對入侵深度診斷的綜述等。 共有377篇文章進行了初步篩選。77篇文章進行二次篩選，最后13篇文章[12-14]被選擇用于定性的系統(tǒng)評價。
這13篇論文全部來自日本；它們都不涉及任何隨機比較試驗，也沒有任何報告不同的方式的比較研究。在13篇論文中，2篇與調查非放大內鏡的診斷準確性有關，6篇論文研究放大內鏡檢查[13]]和4篇研究內窺鏡超聲檢查（EUS）的論文[14]。其余1篇論文描述了一項涉及非放大內鏡觀察后進行放大內窺鏡檢查的研究[12]
由于沒有直接比較診斷操作的研究，因此使用匯總受試者操作特征（ROC）曲線進行不同模態(tài)之間的比較。該比較表明EUS和放大內窺鏡檢查的診斷準確性高于非放大內窺鏡檢查。沒有報告關于同時使用EUS和放大內鏡的嚴格評估的附加效應效應。最終，推薦陳述中寫著“有微弱證據(jù)表明EUS或放大內鏡可能有用。”同時，非放大內鏡/放大內鏡和EUS被廣泛用作日本國家健康保險計劃所涵蓋的醫(yī)療保健服務，同時使用這些操作不會帶來任何問題，因為它們便宜且具有微創(chuàng)方式。
大多數(shù)研究代表了對前瞻性數(shù)據(jù)的回顧性分析，而只有1項研究代表了嚴格意義上的前瞻性研究。許多研究使用診斷準確性研究質量評估（QUADAS）進行的研究質量評估中被判斷為存在高度偏倚風險。證據(jù)的強度因此被評為C。
EUS和放大內窺鏡檢查由國家健康保險承保。因此，考慮到利益-風險平衡，證據(jù)強度和患者偏好，我們得出結論：“有微弱的證據(jù)推薦超聲內鏡或放大內鏡用于檢查食管癌表淺癌癥T1a-EP / LPM與T1a-MM疾病之間的臨床診斷差異。”

CQ5：基于腫瘤侵襲深度選擇內鏡治療之前是否推薦對食管癌病變的周圍范圍進行評估？
推薦陳述
有強有力的證據(jù)推薦基于腫瘤侵襲深度選擇內鏡治療之前對食管癌病變的周圍范圍進行評估（共識率：100％[20 / 20]，證據(jù)強度：A）。
解釋性說明
經(jīng)驗認為，內鏡治療大范圍的食管腫瘤病灶后，由于瘢痕收縮有較大可能性發(fā)生食管管腔變窄，并在2007年出版的食管腫瘤診斷和治療指南中陳述，僅≤2/ 3周長的病變范圍是內鏡治療的絕對適應癥。
搜索與該CQ有關的文獻，得到87篇PubMed文章和96篇ICHUSHI文章。這些與內窺鏡治療相關的文章的初級和次級篩查，最后，3篇涉及觀察性研究的論文進行了定性和定量的系統(tǒng)評價。
Katada等人據(jù)報道，內鏡下黏膜切除術（EMR）治療216例食管癌病灶中有13例發(fā)生術后狹窄，治療包括> 3/4周緣切除術[15]]。Ono及其同事報道了6例經(jīng)內鏡黏膜下剝離術（ESD）治療的患者術后狹窄的發(fā)生5例，其中病灶周圍范圍超過食管周圍的3/4 [16]。Shi等描述了ESD治療的34例食管癌患者中有32例發(fā)生術后狹窄，其中病灶周圍范圍超過食管周圍的3/4 [17]。
來自這3篇論文的數(shù)據(jù)的Meta分析顯示，對于涉及>3/ 4食管周長的病變，與食管周長≥3/ 4的病變相比,內鏡治療后狹窄發(fā)展的風險比為30.93 [95％置信區(qū)間（CI）18.85-50.76]（p<= 0.001）。
預測術后狹窄的風險很重要。內窺鏡檢查對腫瘤周圍范圍的評估由國家健康保險承保，既不昂貴也不費時。因此，考慮到收益-風險平衡，證據(jù)強度和患者偏好，我們得出以下結論：有強有力的證據(jù)推薦基于腫瘤侵襲深度選擇內鏡治療之前對食管癌病變的周圍范圍進行評估。

CQ6：內鏡治療食管癌后預防術后狹窄的推薦是什么？
推薦陳述
有強有力的證據(jù)推薦預防性球囊擴張，局部類固醇注射或口服類固醇給藥用以預防內鏡治療后狹窄（共識率：90％[18/20]，證據(jù)強度：A）。
解釋性說明
如CQ5推薦所述，需要采取一些或其他措施來預防狹窄，對于食管癌的內窺鏡治療病變超過3/4的范圍是術后高風險發(fā)生狹窄[15-17]。
搜索與該CQ有關的文獻，得到122篇PubMed文章和61篇ICHUSHI文章。對于與內窺鏡治療有關文獻進行初級和次級篩選。最后，1篇關于累積病例的論文和4篇觀察性調查的論文進行了系統(tǒng)的定性評估。
Inoue等人報道說他們能夠成功通過手術后早期階段的反復預防性球囊擴張，避免所有6例接受ESD治療完全環(huán)繞食管病變的患者出現(xiàn)狹窄。同樣，Ezoe等人報道29例食管癌患者接受了內鏡切除病變，其中食管周圍> 3/4，與未接受球囊擴張預防性治療的患者相比，術后1周內開始接受預防性球囊擴張，狹窄發(fā)生率明顯較低[18]。
另一方面，Hashimoto等人報道21例接受次全切除術并接受術后粘膜下曲安奈德注射的患者，與非注射組相比，術后狹窄明顯減少，術后球囊擴張的頻率也明顯減少 [19] 。Hanaoka等還進行了一項前瞻性研究，食管癌切除的患者，其中包括> 3/4的食管周圍（不包括全周切除病例），對30例接受術后粘膜下曲安奈德注射，，并報告該措施的良好效果[20]]。Yamaguchi等人報道的一項研究證明在19名進行部分到全周切除食管癌患者口服潑尼松龍治療的預防性效應（在起始劑量30毫克/天，隨后逐漸減少的劑量，持續(xù)8周）[21]。
然而，沒有關于比較評估的報告來確定上述三種預防措施中的哪一種可能在預防狹窄方面表現(xiàn)出優(yōu)異的效果。一項旨在對粘膜下曲安奈德注射液和口服潑尼松龍治療（JCOG1217）的狹窄預防效果進行前瞻性比較評估的研究正在進行中，其結果尚未公布。沒有報告了使用狹窄預防措施組合的比較研究。雖然球囊擴張是目前國家健康保險所涵蓋的唯一方法，但本文的評論中增加了局部類固醇注射和口服類固醇給藥，因為它們是相對便宜且安全的措施，可應用于臨床實踐環(huán)境。
采用狹窄預防措施比在狹窄癥狀已經(jīng)發(fā)展后進行食管擴張更為有益。因此，強烈建議對內鏡下患者采用預防性球囊擴張，局部類固醇注射或口服類固醇治療中的任何一種治療包括> 3/4食管周圍的病變。然而，關于并發(fā)癥的發(fā)生率，沒有任何系統(tǒng)評價的報告; 對于并發(fā)癥的風險應給予患者充分的解釋，如術中穿孔，預防性球囊擴張后，局部類固醇注射后的晚期穿孔，以及口服類固醇給藥后的全身感染。

CQ7：對于不適合手術治療的cStage I食管癌患者，推薦使用放化療或放療？
推薦陳述
有強有力的證據(jù)推薦不適合內鏡下切除術的cStage I期食管癌患者進行放化療（共識率：84.2％[16/19]，證據(jù)強度：C）。
解釋性說明
搜索與該CQ有關的文獻，得到108篇PubMed文章，18篇Cochrane文章和48篇ICHUSHI文章。這些文章連同其他6篇被認為足以達到篩選標準的文章，進行了初級和次級篩選。最后，對10篇論文進行了定性系統(tǒng)評價。沒有針對cStage I病例行放射治療或放化療的隨機對照研究。1篇腺癌病例其他分期的隨機對照研究和2篇系統(tǒng)評價文章[23，24]。2篇關于cStage I食管癌放化療的單組前瞻性研究 [25，26]和1篇關于cStage I或II ≥80歲食管癌放療的單組前瞻性研究[27]。還有4篇cStage I回顧性隊列研究（2篇組間比較研究和2篇單組放療研究）[28-30]。
Cooper等對T1-3 N0-1 M0食管癌患者進行了放射治療和放化療的隨機對照研究[22]。該研究部分是非隨機，單獨放療組的5年生存率為0％，而隨機到放化療組為26％。在隨訪過程中，隨機放化療組21％的患者無復發(fā)。單獨放療組4級不良事件的發(fā)生率為2％，而在隨機放化療組中高達8％。2項系統(tǒng)回顧分析不局限于cStage I，包括上面列舉的病人的研究中，發(fā)現(xiàn)放化療放療在生存時間和無復發(fā)生存時間具有優(yōu)勢[23，24]。一項包括不良事件分析在內的系統(tǒng)評價顯示，接受放化療的患者的不良事件發(fā)生率高于接受放療的患者（急性期≥3級不良事件的危險比：5.16）[24]。
在日本進行的一項前瞻性II期臨床研究（JCOG9708研究）顯示了放化療治療cStage I病例的富有希望的結果（60 Gy，順鉑+ 5-氟尿嘧啶[5-FU]），完全緩解率為87.5％，4年生存率為80.5％，4年無復發(fā)生存率為68.1％，未發(fā)生任何≥4級不良事件[26]。另一項前瞻性臨床試驗[25]也報道放化療（55-66 Gy，順鉑+ 5-FU）加腔內近距離放療（10-12 Gy）令人滿意的5年生存率（66.4％）。2項回顧性隊列研究并未顯示cStage I食管癌患者中放化療和放療在生存率方面的顯著性差異[28]。2項單獨放療的回顧性研究報道5年生存率為50.4-58.7％[29,30]。上述4個回顧性隊列研究僅納入少量病例（N= 36-68）,且背景因素沒有調整。
綜上所述，雖然在不限于cStage I病例的系統(tǒng)性回顧分析中≥3級不良事件發(fā)病率未發(fā)生，這也在可接受的限度。正是由于在JCOG9708和cStage I 病例的其他研究顯示放化療組比放療組在生存時間的顯著延長及較高的反應率，故推薦采用放化療而不是單獨放療來治療cStage I食管癌。
對于其合發(fā)癥多、不能耐受手術以及內臟功能低下的cStage I食管癌老年患者，應該充分評估患者的利益-風險平衡。
考慮到利益-風險平衡，證據(jù)強度和患者偏好，推薦陳述如下：有強有力的證據(jù)表明對于不適合手術/內鏡切除的cStageI食管癌患者，推薦放化療。

cStage II-III 食管癌的治療流程（圖2 ）
概要
在選擇cStage II和III食管癌的治療策略時，能否耐受手術治療首先應通過評估患者的一般狀況和進行上消化道內窺鏡檢查，CT和PET等準確臨床分期。如果確定沒有外科手術耐受性的問題，應該把術前化療，然后進行根治性切除，作為第一線治療。沒有術前治療或術前放化療的根治性切除術也可選擇。對于行術前治療的手術病例，應根據(jù)手術標本所確定的組織病理學診斷（特別是淋巴結轉移陽性病例）考慮進行輔助化療。對于無法耐受手術或拒絕手術的患者，如若可以，應考慮進行明確的放化療（≥50Gy）。應對完全緩解的患者進行隨訪，如果出現(xiàn)殘余或復發(fā)性病變，應行手術切除作為補救。對于無法耐受手術及放化療的患者，放療（例如，腎功能低下的患者，老年受試者），化療（例如，有放射史的患者），姑息性對癥治療或姑息性化療應酌情考慮。

CQ8：對于cStage II或III期食管癌患者，推薦哪種首選治療方式：手術或放化療？
推薦陳述
有微弱證據(jù)推薦將手術作為cStage II或III期食管癌患者的首選治療方式（一致率：70％[14/20]，證據(jù)強度：C）。
解釋性說明
鑒于JCOG9907研究的結果[31]，對cStage II或III食管癌建議進行術前化療+手術。同時，明確的放化療也是可選的根治方法。
搜索與該CQ有關的文獻，得到486篇PubMed文章，306篇Cochrane文章和167篇ICHUSHI文章，這些文章經(jīng)過初級和次級篩選。最后，對3篇隨機對照研究和11篇觀察性研究進行了定性的系統(tǒng)評價。
有3篇隨機對照研究直接比較手術和明確放化療的結果[32-34]。然而，由于這些研究均來自海外，他們采用的治療方案和治療策略與日本差異很大。
關于日本放化療的結果，JCOG9906研究（一項單組II期臨床研究）的5年生存率為36.8％ [35]。
10篇關于cStage II或III期食管癌患者手術和明確放化療觀察性研究，有6篇是日本的[36-44]。這些研究均為非隨機對照研究;因此，許多研究在患者的背景因素和日本目前采用的治療方案中有所不同。至于生存時間的比較，有3篇表明手術的總體生存時間顯著延長。只有1篇論文表明接受根治性放化療的患者的總生存時間延長。因此，根據(jù)系統(tǒng)評價的證據(jù)，很難得出結論來回應這一CQ 。

關于毒性，在JCOG9906研究中接受明確放化療的患者報告的晚期毒性是食管炎（3-4級; 13％），心包積液（3-4級; 16％），胸膜積液（3-4級; 9％），和放射性肺炎（3-4級; 4％）;還報告了4例死亡病例。在10項觀察性研究中，來自日本的6篇論文報道了接受手術治療患者的手術相關死亡率為0-4％。在JCOG9907研究中，330例患者中有2例手術相關死亡。這應該值得注意的是，接受明確放化療的患者以及接受手術治療的患者同樣存在嚴重不良事件的潛在風險。
因此，與明確的放化療相比，手術可以帶來更大的總體生存率改善的依據(jù)是相當薄弱的，且兩種治療方式都具有顯著的毒性風險。然而，有微弱證據(jù)推薦術前化療加手術治療cStage II或III期食管癌，因為JCOG9907研究中使用該治療獲得的5年生存率為55％，而JCOG9906研究[45]為37％。并且因為在日本進行的許多單中心觀察研究顯示在手術治療組中取得了更令人滿意的結果。
此外，JCOG0909研究旨在評估術前明確放化療加手術作為cStage II或III期食管癌患者的有效性，目前正在進行中。對于進行明確放化療的患者，還應考慮隨后對殘余或復發(fā)性病變進行搶救手術的收益和風險。Tachimori等人報告明確放化療（總劑量達60Gy）后進行挽救性食管切除術的患者術后并發(fā)癥的發(fā)生率較高，以及增加8％的院內術后死亡率，而通常的手術相關的死亡率為2％[46]。在JCOG0909研究中，引入了三維治療計劃和多次照射，并將分次和總輻射劑量分別修改為1.8和50.4Gy，以試圖降低不良事件的風險和在JCOG9906研究中補救手術報道相關的風險。患者入組已經(jīng)完成，觀察期正在進行中;結果將預計多模式治療的有效性，例如明確的放化療加手術。
由手術和明確放化療組成的首選治療均由國家健康保險承保，并考慮到利益-風險平衡，證據(jù)強度和患者偏好，我們得出結論認為，有微弱證據(jù)推薦將手術作為cStage II或III期食管癌患者的首選治療方式。

CQ9： cStage II或III食管癌患者在包括手術的首選治療方式中，推薦以下三項中的哪一種：術前化療，術后化療或術前放化療？
推薦陳述
對于cStage II或III期食管癌患者，他們計劃接受包括手術的首選治療方式：（1）有強有力的證據(jù)推薦術前方化療超過術后化療（共識率：89.5％[17/19]，強度證據(jù)：B）。
（2）有微弱證據(jù)推薦術前化療超過術前放化療（共識率：100％[18/18]，證據(jù)強度：C ）。
解釋性說明
搜索與該CQ有關的文獻419篇PubMed文章，321篇Cochrane文章，98篇ICHUSHI文章，另外4篇文章，進行初級和次級篩選，然后對所選文章進行定性和定量系統(tǒng)評價。
關于術前化療與術后化療的比較，在JCOG9907研究中評估了順鉑和5-FU輔助化療的最合適時機，其結果顯示術前化療組的總生存時間明顯好于術后化療組。2組患者的術后并發(fā)癥發(fā)生率無差異[47]]。基于這些結果，強烈建議術前使用順鉑和5-FU進行化療，并將其定義為cStage II或III食管癌的標準療法[31]。
然后進行術前化療與術前放化療的比較。只有Stahl等人的1篇隨機研究 [48]在食管胃交界腺癌患者中進行了術前化療和術前放化療的比較。該研究由于病例入組差而受到審查，因此未能顯示出任何顯著性差異的終點（總生存時間），然而與術前化療組相比，術前放化療組的3年生存率明顯延長，表明術前放化療可能有用。但是，在該研究中得主要病變是食管胃交界處的腺癌，與該CQ中提到的受試者患者組不同;因此，目前認為結果不適合推薦術前放化療作為日本的標準療法。
由于術前化療和術前放化療比較研究缺乏證據(jù)，無法得出任何結論，我們比較了術前放化療和單純手術的結果。在日本沒有隨機對照研究調查術前放化療的重要性，而在歐洲和北美，自20世紀80年代中期以來，一些隨機比較研究論證了單獨手術的有效性，僅限定在局部控制能力 [49-61]。Shapiro等報道的CROSS試驗 [61]，比較術前放化療組和單純手術組，表明前一組總體生存時間的顯著延長，其中術前放化療具有明顯的預后附加效應，特別是對于鱗狀細胞癌患者。Sjoquist等報道一項通過比較術前化療/放療和手術，單純手術的薈萃分析顯示術前放化療組術后生存率的顯著性改善 [62]。
13篇在歐洲和北美進行的關于術前放化療與單純手術的隨機對照研究分別進行了定性定量評價[49-61]，其中4篇隨機對照研究調查5年生存率為結局[58-61]。結果顯示兩個治療組的5年生存率沒有顯著的組間差異，盡管在術前化放療組中可見延長生存期的趨勢。4個隨機對照研究中的患者人群與該CQ中所討論的人群不同，因為它們還包括cStage I和cStage IV病例以及僅接受卡鉑或紫杉醇或順鉑化療的病例。
關于與術前治療相關的毒性，Kumagai[63]等人一項薈萃分析顯示表示術前化療、術前放化療與單純手術相比，食管癌患者的任何類型術前治療的死亡率均未增加。然而，針對食管鱗狀細胞癌患者，該報告闡述了與單獨手術組相比，術前放化療組增加了術后死亡率和治療相關死亡率。根據(jù)Klevebro等人的報告[64]，接受術前化放療的患者術后死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于接受術前化療的患者。
雖然目前日本的標準治療是順鉑和5-FU術前化療，但有證據(jù)表明術前放化療也很有用。JCOG1109研究目前正在進行中，這是比較目前標準治療（即順鉑和5-FU術前化療）、加上多西紫杉醇的3種藥物聯(lián)合術前化療方案和術前放化療一項隨機研究，它的研究結果很是讓人期待[65]。
國家健康保險均涵蓋術前化療和術前放化療，并根據(jù)它的利益-風險平衡，證據(jù)強度和患者偏好考慮，cStage II或III期食管癌患者計劃接受包括手術的首選治療方式：（1）有強有力的證據(jù)推薦術前化療超過術后化療。（2）有微弱證據(jù)推薦術前化療超過術前放化療。

CQ10：cStage II或III期食管癌患者經(jīng)過術前輔助治療加手術后是否推薦的術后輔助治療？
推薦陳述
有微弱的證據(jù)表明，對于接受術前輔助治療和手術治療的cStage II或III胸段食管鱗狀細胞癌患者不推薦術后化療（共識率：85％[17/20]，證據(jù)強度：D）。
解釋性說明
術前化療加手術是目前日本cStage II或III食管癌的標準治療，而JCOG9204研究[66]證實了手術加術后化療優(yōu)于單純手術，JCOG9907研究[31]證實了術前化療優(yōu)于術后化療。然而，對術前化療加手術的患者進行術后化療的有效性尚未得到充分驗證。
搜索與該CQ相關的文獻，得到315篇PubMed文章，188篇Cochrane文章和633篇ICHUSHI文章，這些文章進行了初步篩選。二次篩選后，1篇隨機對照研究[67]和1病例對照研究[68]的論文，經(jīng)過系統(tǒng)評價。
在日本沒有發(fā)表過這方面的隨機對照研究，有1篇隨機對照研究來自海外。該研究涉及一組可切除的食管鱗狀細胞癌患者術前化療加根治性手術后接受術后輔助化療（A組：175例患者）和未接受術后輔助治療的匹配組（B組：171例患者），評估無復發(fā)生存時間作為主要終點。A組5年無復發(fā)生存率為35.0％，B組為19.1％，危險比為0.62（p<0.001）[67]。然而，報告中描述的外科手術和化療方案與日本使用的不同，此外，該報告沒有描述該疾病的術前分期；因此，我們認為這項研究的結果并不直接適用于日本的臨床實踐。同時，歐洲和北美治療腺癌采取術前和術后化療[69,70]。
一般情況下，術后化療的完成率低是由于不良事件的發(fā)病率高[31，69，70]。因此，目前無法得出結論，術后化療的獲益大于風險。
雖然國家健康保險涵蓋了術后化療，但我們在考慮到利益-風險平衡，證據(jù)強度和患者偏好后得出結論，有微弱的證據(jù)表明，對于接受術前輔助治療和手術治療的cStage II或III胸段食管鱗狀細胞癌患者不推薦術后化療

CQ11：對未經(jīng)術前治療而直接手術的cStage II或III期食管癌患者，是否建議進行術后化療？
推薦陳述
只有微弱的證據(jù)推薦，對未經(jīng)術前治療而直接手術的cStage II或III期食管癌患者，其術后病理證實淋巴結轉移者需進行術后化療。共識率：85％[17/20];證據(jù)強度：C ）。
解釋性說明
在日本，根據(jù)JCOG9907研究的數(shù)據(jù)，建議對cStage II或III胸段食管癌患者在順鉑加5-FU術前化療后行根治性手術。然而，在臨床實踐中，根據(jù)患者的不同情況，采取單純手術或手術加術后化療。這類患者的病情是指食管狹窄或化療因素所致而無法攝取食物。還有一些情況如根據(jù)cStage I診斷結果進行手術時卻發(fā)現(xiàn)病期已經(jīng)為cStage II或III;在這種情況下應確認是否需要進行術后化療。
搜索與該CQ相關的文獻，得到260篇PubMed文章，258篇Cochrane文章和132篇ICHUSHI文章，這些文章進行了初步篩選。第二次篩選之后，對3篇隨機對照研究進行定性和定量的系統(tǒng)評價[66，71，72]。所有這3項隨機對照研究均表明偏倚風險較低且一致。然而，研究人群包括pStage IV病例和在術后化療方案中使用長春花堿的病例。這些隨機對照研究結果顯示，術后化療的5年生存率沒有明顯改善，3項隨機對照研究的薈萃分析也得出了相同的結果[73]。
JCOG8806研究比較了接受2個周期的順鉑+長春花堿術后化療和單純手術組的患者的結果，兩組患者5年的生存率均未觀察到?jīng)]有顯著性差異，術后化療對生存率的影響也不存在[71]。在隨后進行的JCOG9204研究比較了接受2個周期的順鉑+ 5-FU術后化療和單純手術組的患者的結果，在兩者之間的總生存率沒有顯著性差異。但在前一組中 5年無復發(fā)生存時間有顯著延長。無復發(fā)生存時間的延長在淋巴結陽性病例中尤為明顯[66]，并未在淋巴結陰性病例中觀察到。在法國進行的一項術后化療隨機研究比較接受6-8周期順鉑+ 5-FU術后化療組和單獨手術組之間的結果。大約一半病例只是姑息性切除術，兩組的中位生存時間沒有顯著性差異，表明順鉑+ 5-FU術后化療無法延長生存[72]。來自這3項隨機對照研究的數(shù)據(jù)的Meta分析顯示風險比為0.95（0.78-1.15）（p= 0.59），未能表明術后化療對生存率的任何附加效應。
迄今為止在JCOG臨床研究中進行單純手術的長期生存結果大大超過了歐洲和北美報告的手術+輔助治療的結果。這種趨勢似乎反映了日本與歐洲/北美之間關于淋巴結切除術和淋巴結清掃精確度的觀點的實質性差異。這是在比較日本和歐洲/北美的臨床研究結果時，一個需要注意的問題。
因此，沒有證據(jù)可以相信術后化療可以改善接受根治性切除術的患者的總體生存率。與單純手術相比，術后化療涉及與治療相關的死亡，盡管發(fā)生率低，但至少有明顯的不良事件風險;在參加JCOG9204研究的120名患者中，有1例（0.8％）治療相關死亡。在同一項研究中，報告≥ 3級不良事件有貧血（1.7％），白細胞減少（4.2％），粒細胞減少（15.8％），血小板計數(shù)減少（2.5％），惡心/嘔吐（8.3％）和腹瀉（2.5％），報告≥4級不良事件有粒細胞減少（2.5％），心律失常（0.8％），感染（0.8％）和發(fā)熱（0.8％）。盡管如此，該研究還顯示接受術后化療的患者無復發(fā)生存率有顯著性改善和無復發(fā)生存期的延長，特別是通過組織病理學證實的淋巴結轉移患者。根據(jù)日本報告的結果，根治性切除手術（無術前化療）之后接受術后化療（順鉑+ 5-FU，2個周期）可能有助于延長淋巴結轉移患者術后無復發(fā)生存時間。
盡管日本的國民健康保險涵蓋術后化療（順鉑+ 5-FU，2周期），考慮到利益-風險的平衡，證據(jù)強度和病人的偏好，我們得出結論，只有微弱的證據(jù)推薦，對未經(jīng)術前治療而直接手術的cStage II或III期食管癌患者，其術后病理證實淋巴結轉移者需進行術后化療。

CQ12：對放化療后完全緩解的cStage II，III或IVa食管癌患者推薦進行額外的化療嗎？
推薦陳述
只有微弱的證據(jù)推薦可以對放化療后完全緩解的cStage II，III或IVa食管癌患者進行額外的化療（共識率：90％[18/20]; 證據(jù)水平：C）。
解釋性說明
搜索與該CQ相關的文獻，得到351篇PubMed文章，22篇Cochrane文章和144 篇ICHUSHI文章，以及1篇另外文章。25個文章是通過初級篩選萃取，之后第二次篩選中提取4個文章[22，35，74，75]。沒有任何研究報告關于放化療完全反應的患者的額外化療與隨訪觀察的比較。因此，我們對4篇文章提取的大規(guī)模放化療研究報告進行了定性系統(tǒng)評價。
在所有4項研究中，放化療包括放射治療和同步化療，然后是額外2個化療周期（順鉑+ 5-FU）。在日本進行的2項研究中，治療反應在額外化療前評定，后者僅在患者對同時放化療顯示出部分反應或完全反應時給予。雖然沒有提出了明確的證據(jù)，可以假設不良事件的發(fā)生率會隨著額外的化療而增加。
對于同步放化療患者，沒有證據(jù)支持額外的化療提高完全反應率，并且這種治療的重要性尚未明確。但是，既往對現(xiàn)有放化療方案的大規(guī)模臨床研究包括了2個周期的額外化療，它被認為是國際標準。然而，應該仔細考慮，因為針對患者的病情，其風險可能超過益處。國家健康保險涵蓋了2個周期額外的化療。
因此，考慮到利益-風險平衡，證據(jù)強度和患者偏好，只有微弱的證據(jù)可以推薦可以對放化療后完全緩解的cStage II，III或IVa食管癌患者進行額外的化療。

cStage IV食管癌的治療流程（圖3）
概要
在確定cStage IV食管癌的治療策略時，評估體能狀態(tài)（PS）非常重要。此外，通過CT，上消化道內鏡和PET等方法進行準確的臨床分期也很重要，這跟患有該疾病的其他臨床分期的患者一樣。
對于具有良好PS的cStage IVa癌癥患者，明確放化療是有望治愈的治療選擇。而放化療后局部殘留病灶的補救手術可能需要增加與手術有關的死亡風險;因此，必須在充分考慮利益-風險平衡的情況下全面判斷病情。化療是cStage IVb食管癌病例的主要治療方法，代表癌癥進展已超過局部，需要全身治療;然而，對于有阻塞證據(jù)的患者也需要考慮姑息性放療。
另一方面，對于PS較差的患者，主要方法是姑息性對癥治療。然而， 對于cStage IVa食管癌的病例，我們知道放療對于改善由癌癥引起的吞咽困難是有效的，并且已經(jīng)長期存活的報道，盡管它仍然具有不良事件的明確風險;它代表了一種治療方法。

圖3 cStage IV食管癌的治療流程

CQ13：放化療是否推薦用于cStage IVa 食管癌？
推薦陳述
只有微弱的證據(jù)可以推薦cStage IVa食管癌行根治性放化療治療（共識率：85％[17/20];證據(jù)強度：C ）。
解釋性說明
搜索與該CQ相關的文獻，得到204篇PubMed文章，114篇Cochrane文章和145篇ICHUSHI文章，以及另外1篇文章。通過初步篩選提取了41篇文章。通過二次篩選提取的6篇論文進行定性系統(tǒng)評價。在這6篇中，1篇是與該CQ有關的舊的和低質量的隨機對照研究，另外5篇是對明確放化療的研究。
對于無法切除的局部晚期食管癌患者，明確的放化療是一種治療方案，可以為患者提供治愈的機會。然而，放化療的有效反應也可能發(fā)生致命的并發(fā)癥（例如，腫瘤穿孔，穿透）。在日本，根據(jù)JCOG0303研究的結果，通常選擇明確的放化療來治療具有良好PS的不可切除的局部晚期食管癌患者。通過比較顯示長期存活（優(yōu)點）和致命并發(fā)癥發(fā)生率（缺點）的病例百分比來檢驗這種治療方式的有效性。
盡管缺乏長期生存的數(shù)據(jù)，據(jù)報道2或3年生存率約為20-30％之間[76-78]，患者長期存活的百分比約為15-20％。這些研究中的患者人群包括一定比例的PS評分為2的患者。這些研究的一個共同特征是含有與低PS的不利于預后因素，如“體重較前減輕”。這表明對于高PS的患者獲得長期生存的比例會更高。另外，約10-20％的cStage IVa患者出現(xiàn)致命并發(fā)癥（穿孔，穿透）[79]。
有一項文獻涉及無法切除的局部晚期食管癌患者單純放療與放化療的比較。這是一項比較舊的，低質量隨機對照研究，其結果顯示生存時間沒有顯著性的組間差異，但值得一提的是他們所采用的放療/化療方案與目前使用的方案有很大不同。在其他5篇論文中，有3篇涉及放化療的研究[77，78，80]和2篇涉及單組誘導化療后的放化療的研究[81，82]（注：JCOG0303隨機對照研究，在這個方面應視為單組前瞻性研究，因為本研究中的兩個治療組都接受了放化療）。
關于高PS的cStage IVa 食管癌患者行根治性放化療，卻沒有與其他治療方案（未治療，單純放療或單純化療）的直接比較報道，盡管根治性放化療預期有可能在治愈率和長期生存上取得成功。本文提及的研究中所使用的化療方案主要是順鉑+ 5-FU，包含在日本的國家健康保險范圍內。然而，這種治療方式可能不可避免地出現(xiàn)致死性發(fā)癥，據(jù)報道發(fā)生率約為10-20％。因此，只有在醫(yī)生和患者之間就該優(yōu)點和缺點進行充分討論后才能選擇這種治療方式。
結合上述結論、考慮到利益-風險平衡，證據(jù)強度和患者偏好，我們得出結論是：只有微弱的證據(jù)可以推薦cStage IVa食管癌行根治性放化療治療。

CQ14：對于低PS的 cStage IVa 食管癌患者，推薦放療嗎？
推薦陳述
只有微弱的證據(jù)可以推薦放療用于治療低PS的cStage IVa食管癌患者（共識率：95％[19/20]; 證據(jù)強度：D）。
解釋性說明
搜索與該CQ有關的文獻，得到386篇PubMed文章，150篇ICHUSHI文章和139篇Cochrane文章。通過初級篩選檢索了38篇論文，通過二次篩選提取4篇論文，然后進行定性系統(tǒng)評價。
有2篇關于cStage IVa癌癥患者放化療的研究，一項是作為單中心II期臨床試驗進行，另一項是多中心II期臨床試驗。這2項研究都是在日本進行的。治療方案包括60Gy/30Fr放療和同步順鉑+ 5-FU化療（2周的間隔期）。54例的單中心研究報告了患者的反應率為87％，中位生存時間為9個月，2年總生存率為23％，還有一些毒副作用，包括≥3級白細胞減少癥（24％）和血小板計數(shù)減少（28％），以及穿孔（9％）[75]。60例的多中心研究顯示反應率為68％，中位生存時間為305.5天，2年總生存率為31.5％；8.3％的病例發(fā)生≥4級毒性，治療相關死亡率為3.4％[78]。兩項研究治療后的生存結果令人滿意，盡管兩組的不良事件發(fā)生率都很高。然而，與低PS患者相關的放化療重要性與此相關CQ仍然不清楚，因為細節(jié)未知或者低PS患者很少。此外，對于低PS患者通常難以進行放化療。
在2項腔內近距離放射治療的比較研究中，一項比較了兩種腔內近距離放射治療方案[83]，而另一項則探討了是否需要增加外部放射到腔內近距離放射治療[84]。在這兩項研究中，觀察到存活率（治療后6個月吞咽功能恢復）≥50％（中位數(shù)：約7個月），表明了可觀的姑息治療效應。由于這兩項研究中的患者PS評分都在2以上，因此低PS患者的腔內近距離放射治療的重要性仍然未知。在兩種腔內近距離放射治療的對比研究中，多因素分析認為PS是影響生存率（吞咽功能恢復）的重要因素[83]。然而，日本很少進行腔內近距離放射治療，因此這些結果與該CQ沒有直接關系。
綜上所述，雖然有報告顯示放化療和放療對cStage IVa食管癌的療效，但是要么患者的PS評分未知或僅包括高PS的患者，要么采用了在日本很少開展的腔內近距離放射治療。因此，這些有效的證據(jù)難易令人信服。此外，盡管存在明顯的不良事件風險，但放射治療對于改善食管癌患者吞咽困難是有效的，并且已經(jīng)報道了長期存活者。這種情況臨床中比較常見，患者需要能夠延長生存的治療方法。這種治療完全由國家健康保險承保。
因此，考慮到利益-風險平衡，證據(jù)強度和患者偏好，我們得出結論：只有微弱的證據(jù)可以推薦放療用于治療低PS的cStage IVa食管癌患者。

CQ15：對cStage IVa食管癌患者行放化療后的殘留疾病，推薦手術治療嗎？
推薦陳述
有微弱的證據(jù)表明對cStage IVa食管癌患者行放化療后的殘留疾病不推薦行手術治療（共識率：85％[17/20]; 證據(jù)強度：D）。
解釋性說明
搜索與該CQ相關的文獻，得到290篇PubMed文章，27篇Cochrane文章和117篇ICHUSHI文章，以及2篇額外文章。通過初步篩選檢索了42篇論文，通過二次篩選提取了2篇論文，并進行了定性系統(tǒng)評價。
探討了cStage IVa食管癌患者的額外手術治療的價值。這些患者是一開始已經(jīng)不具備手術切除的指征，但他們在行明確放化療后具有良好反應，以及有可切除的殘留病灶。然而，沒有關于明確放化療后手術治療與非手術治療比較的研究。將2篇論文關于根治性放化療后行手術治療的治療結果，與日本進行的非手術治療研究進行比較。
這2篇都是回顧性觀察研究， 關于cStage IVa食管癌患者（大多數(shù)是T4b病例）在明確放化療（≥50Gy）后接受手術治療。意大利的研究共有51名患者，96.1％接受手術治療，39.2％是R0切除術。R0切除病例的預后優(yōu)于R1/2切除病例;中位總生存時間為11.1個月，3年生存率為8.8％，5年生存率為5.9％[85]，與手術相關的死亡率為10.2％。另一項日本的研究共有37名患者，臨床完全反應的患者行隨訪觀察，僅對13名對放化療有反應的患者進行了手術。在13例患者中，12例患者行了R0切除 [86]。與意大利的報告一樣，R0切除病例的預后優(yōu)于R1/2切除術;中位總生存時間為10.1個月，1年生存率為45％，2年生存率為35％，5年生存率為23％。未報到與手術相關的死亡事件。
根據(jù)JCOG0303研究的數(shù)據(jù)，目前日本cStage IVa食管癌的標準治療是使用順鉑加5-FU的標準放化療（第1天順鉑70 mg/m2，和第1-4天5-FU 700 mg/m2）;以4周為間隔進行2個周期; 60Gy / 30Fr）。在JCOG0303研究中接受標準放化療的71名患者中，12名（約17％）在完成指定治療方案后接受了殘余/復發(fā)疾病的進一步手術[77]。中位總生存時間為13個月，1年生存率為56.8％，3年生存率為27.6％。未能顯示完全反應的患者的預后是不利的。旨在R0切除的手術治療也在日常實踐中進行。同時，由于存在與手術相關的死亡風險增加的可能性，因此，在選擇手術治療時充分考慮到利益-風險平衡是很重要的。國家健康保險涵蓋與此CQ相關的外科治療措施。
將JCOG0303 研究中的治療結果與上述兩篇論文中的結果進行比較，需要考慮以下幾點：（1）JCOG0303臨床試驗研究中有相當一部分患者病情更穩(wěn)定，（2）上述兩篇論文是舊數(shù)據(jù)與當前狀態(tài)不同，包括手術結果和疾病復發(fā)的可治療選擇方案。然而，在明確的放療后進行手術事實上是高度侵入性的，并且存在術后并發(fā)癥和治療相關死亡的風險。目前缺乏足夠的理由表明外科手術可以改善患者的預后或生活質量（QOL），且考慮到利益-風險，我們得出結論認為是：有微弱的證據(jù)表明對cStage IVa食管癌患者行放化療后的殘留疾病不推薦行手術治療。目前，已開展一項研究（JCOG1510研究）旨在比較明確放化療（標準治療方法）和強效誘導化療加可切除病變切除的治療模式。

CQ16：是否推薦化療用于治療cStage IVb食管癌？
推薦陳述
只有微弱的證據(jù)推薦化療用于治療cStage IVb食管癌（共識率：85％[17/20];證據(jù)強度：C）。
解釋性說明
搜索與該CQ有關的文獻，得到401篇PubMed文章，372篇Cochrane文章和76篇ICHUSHI文章，以及一篇額外論文。通過初步篩選檢索了43篇論文，通過二次篩選提取了41篇論文。在41篇論文中，有3篇與該CQ相關的隨機對照研究和35篇化療干預研究，并評估了其利益和風險。這些研究進行了定性系統(tǒng)評價。
僅有1篇未治療組與化療組的隨機對照研究，如安慰劑與吉非替尼 [87]]。該研究未能證明吉非替尼優(yōu)于安慰劑。關于使用的其它藥物II期臨床研究，以順鉑加5-FU為首選治療的反應率為30％,中位生存時間為6.6-9.5個月[88-91]，這使得這種聯(lián)合用藥方案成為標準治療方法。
在II期研究中，還評估了5-FU聯(lián)合奈達鉑（順鉑的備選用藥）的治療效果，結果顯示反應率為9.5％，中位生存時間為8.8個月，因此奈達鉑已成為因腎功能和/或心臟無法使用順鉑患者的首選藥物[92]。所有這些治療方案均由日本國民健康保險承保。
關于二線治療，紫杉醇（每周100 mg/m2,連續(xù)治療6周，隔7周重復一遍）產(chǎn)生可喜的結果，反應率為44.2％，中位生存時間為10.4個月[93]。單獨使用多西紫杉醇(70 mg/m2，每3周一次)，反應率為16％，但中位生存時間不到8.1個月[94]。高PS患者的不良事件在允許范圍內，而接受多種藥物治療的患者≥3級嚴重不良事件發(fā)生率為10-20%;因此，考慮到患者的生活質量（影響生活質量的不良事件，如神經(jīng)病和味覺障礙），準確判斷治療是否繼續(xù)是非常重要的。
大部分PS評分為0-1且內臟功能良好的患者參加了這些臨床研究。盡管沒有明確的比較研究，但完全有理由推斷這些受試者可從中獲益。
沒有證據(jù)支持低PS受試者行化療;目前沒有理由表明化療的有效性，因此不推薦化療。在低PS的患者中，應首先進行姑息性對癥治療。如果有改善，則可考慮對其進行化療，但必須充分考慮利益-風險平衡。
因此，考慮到利益-風險平衡，證據(jù)強度和患者偏好，我們得出結論，只有微弱的證據(jù)推薦化療用于治療cStage IVb食管癌。

CQ17：是否推薦姑息性放療用于治療伴有梗阻的cStage IVb食管癌患者？
推薦陳述
只有微弱的證據(jù)可以推薦姑息性放療用于治療伴有梗阻的cStage IVb食管癌患者（共識率：100％[20/20];證據(jù)強度：C）。
解釋性說明
搜索與該CQ有關的文獻，得到302篇PubMed文章，46篇ICHUSHI文章和79篇文章Cochrane文章，通過初步篩選提取29篇論文，通過二次篩選提取3篇論文和1篇摘要，并進行定性系統(tǒng)評價。
根據(jù)cStage IVb食管癌姑息性放化療的結果報告，40例PS評分≤2（有38例PS<1分）伴有吞咽困難的患者接受放化療（順鉑+ 5-FU；40 Gy/20 Fr），75％的患者吞咽功能癥狀得到改善，出現(xiàn)了血液毒性，但發(fā)生率仍在允許范圍內。中位生存時間為308天，1年生存率為45％。因此，獲得了相對有利的治療效果，盡管患者食管穿孔發(fā)生率5％，放射后30天的死亡率為5％[95]。
摘要比較了伴有吞咽困難的cStage IVb和不適合手術的cStage III食管癌患者的單純放療與放化療治療效果[96]；它之所以納入該評價，是因為它是一項隨機比較研究，而且受試者和干預措施與該CQ相關。摘要中沒有提供關于患者的PS信息。該研究在220名患者中進行，并比較了姑息性單純放療（35 Gy/15 Fr或30 Gy/10 Fr）和放化療(順鉑+ 5-FU；和相同的放射計劃)的結果。兩組患者吞咽困難的改善比例分別為68％和74％，無統(tǒng)計學差異，但放化療組的胃腸道毒性反應（惡心和嘔吐）更頻繁，有顯著性差異。姑息性單純放療組的中位生存時間為203天，而放化療組為210天，也無統(tǒng)計學差異。
有2篇研究比較放療和金屬支架治療效果[97，98]。在2篇研究中均發(fā)現(xiàn)支架組可在早期改善吞咽癥狀，但是在放療組（腔內近距離放射治療）中吞咽改善的持續(xù)時間更久。這些研究的內容可能與該CQ無關，因為在這兩項研究中使用的腔內近距離放射治療在日本幾乎沒有應用。
總之，放療可以有效改善吞咽困難，盡管確實發(fā)生了一些不良事件，但嚴重的不良反應并不多見。對于吞咽困難患者，改善癥狀的欲望通常十分強烈，這種治療由國家健康保險承保。考慮到利益-風險平衡，證據(jù)強度和患者偏好，我們得出結論，只有微弱的證據(jù)推薦姑息性放療用于治療伴有梗阻的cStage IVb食管癌患者。