指導原則

本指導原則適用于仿制藥質量一致性評價中普通口服固體制劑溶出曲線測定方法的建立和溶出曲線相似性的比較。

一、背景

固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中的溶出或釋放、藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透等，因此，藥物的體內溶出和溶解對吸收具有重要影響。

體外溶出試驗常用于指導藥物制劑的研發(fā)、評價制劑批內批間質量的一致性、評價藥品處方工藝變更前后質量和療效的一致性等。

普通口服固體制劑，可采用比較仿制制劑與參比制劑體外多條溶出曲線相似性的方法，評價仿制制劑的質量。溶出曲線的相似并不意味著兩者一定具有生物等效，但該法可降低兩者出現(xiàn)臨

床療效差異的風險。

二、溶出試驗方法的建立

溶出試驗方法應能客觀反映制劑特點、具有適當?shù)撵`敏度和區(qū)分力。可參考有關文獻，了解藥物的溶解性、滲透性、pKa常數(shù)等理化性質，考察溶出裝置、介質、攪拌速率和取樣間隔期等試驗條件，確定適宜的試驗方法。

（一）溶出儀

溶出儀需滿足相關的技術要求，應能夠通過機械驗證及性能驗證試驗。必要時，可對溶出儀進行適當改裝，但需充分評價其必要性和可行性。

溶出試驗推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇50—75轉/分鐘，籃法選擇50—100轉/分鐘。在溶出試驗方法建立的過程中，轉速的選擇推薦由低到高。若轉速超出上述規(guī)定應提供充分說明。

（二）溶出介質

溶出介質的研究應根據(jù)藥物的性質，充分考慮藥物在體內的環(huán)境，選擇多種溶出介質進行，必要時可考慮加入適量表面活性劑、酶等添加物。

1.介質的選擇

應考察藥物在不同pH值溶出介質中的溶解度，推薦繪制藥物的pH-溶解度曲線。

在確定藥物主成分穩(wěn)定性滿足測定方法要求的前提下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質進行溶出曲線考察，如選擇pH值1.2、4.5和6.8的溶出介質。對于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需在更多種pH值的溶出介質中進行考察。推薦使用的各種pH值溶出介質的制備方法見附件。

當采用pH7.5以上溶出介質進行試驗時，應提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質，但使用時應考察其pH值和表面張力等因素對藥物及輔料的影響。

2.介質體積

推薦選擇500ml、900ml或1000ml。

（三）溶出曲線的測定

1.溶出曲線測定時間點的選擇

取樣時間點可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時進行測定。

2.溶出曲線考察截止時間點的選擇

以下任何一個條件均可作為考察截止時間點選擇的依據(jù)。

（1）連續(xù)兩點溶出量均達85%以上，且差值在5%以內。

一般在酸性溶出介質(pH1.0—3.0)中考察時間不超過2小時。

（2）在其他各pH值溶出介質中考察時間不超過6小時。

（四）溶出條件的優(yōu)化

? ? 在截止時間內，藥物在所有溶出介質中平均溶出量均達不到

85%時，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出介質達到85%以上。優(yōu)化順序為提高轉速，加入適量的表面活性劑、酶等添加物。

表面活性劑濃度推薦在0.01％—1.0%(W/V)范圍內依次遞增，特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶出介質可使用人工胃液和人工腸液。

（五）溶出方法的驗證

方法建立后應進行必要的驗證，如：準確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。

三、溶出曲線相似性的比較

溶出曲線相似性的比較，多采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。該法溶出曲線相似性的比較是將受試樣品的平均溶出量與參比樣品的平均溶出量進行比較。平均溶出量應為12片（粒）的均值。

計算公式：

Rt為t時間參比樣品平均溶出量；

Tt為t時間受試樣品平均溶出量；

n為取樣時間點的個數(shù)。

（一）采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性的要求

相似因子（f2）法最適合采用3—4個或更多取樣點且應滿足下列條件：

1.應在完全相同的條件下對受試樣品和參比樣品的溶出曲線進行測定。

2.兩條溶出曲線的取樣點應相同。時間點的選取應盡可能以溶出量等分為原則，并兼顧整數(shù)時間點，且溶出量超過85%的時間點不超過1個。

3.第1個時間點溶出結果的相對標準偏差不得過20%，自第2個時間點至最后時間點溶出結果的相對標準偏差不得過10%。

（二）溶出曲線相似性判定標準

1.采用相似因子（f2）法比較溶出曲線相似性時，一般情況下，當兩條溶出曲線相似因子（f2）數(shù)值不小于50時，可認為溶出曲線相似。

2.當受試樣品和參比樣品在15分鐘的平均溶出量均不低于85%時，可認為溶出曲線相似。

四、其他

（一）溶出曲線相似性的比較應采用同劑型、同規(guī)格的制劑。

（二）當溶出曲線不能采用相似因子（f2）法比較時，可采用其他適宜的比較法，但在使用時應給予充分論證。

? ? 附：溶出介質制備方法

附

溶出介質制備方法

一、鹽酸溶液

取表1中規(guī)定量的鹽酸，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得。

表1? 鹽酸溶液的配制

pH值

1.0

1.2

1.3

1.4

1.5

1.6

1.7

1.8

1.9

2.0

2.1

2.2

鹽酸(ml)

9.00

7.65

6.05

4.79

3.73

2.92

2.34

1.84

1.46

1.17

0.92

0.70

二、醋酸鹽緩沖液

取表2中規(guī)定物質的取樣量，用水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，即得。

表2? 醋酸鹽緩沖溶液的配制

pH值

3.8

4.0

4.5

5.5

5.8

醋酸鈉取樣量(g)

0.67

1.22

2.99

5.98

6.23

2mol/L醋酸溶液取樣量(ml)

22.6

20.5

14.0

3.0

2.1

2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸120.0g（114ml）用水稀釋至1000ml，搖勻，即得。

三、磷酸鹽緩沖液

取0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液250ml與表3中規(guī)定量的0.2mol/L氫氧化鈉溶液混合，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得。

表3? 磷酸鹽緩沖液

pH值

4.5

5.5

5.8

6.0

6.2

6.4

6.6

0.2mol/L氫氧化鈉溶液（ml）

0

9.0

18.0

28.0

40.5

58.0

82.0

pH值

6.8

7.0

7.2

7.4

7.6

7.8

8.0

0.2mol/L氫氧化鈉溶液（ml）

112.0

145.5

173.5

195.5

212.0

222.5

230.5

0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液：取磷酸二氫鉀27.22g，加水溶解并稀釋至1000ml。

0.2mol/L氫氧化鈉溶液：取氫氧化鈉8.00g，加水溶解并稀釋至1000ml。

以上為推薦采用的溶出介質配制方法，如有必要，研究者也可根據(jù)具體情況采用其他的溶出介質以及相應的配制方法。