作者：羽沫
? ? ? ? 日本把漢方制劑分為“醫(yī)用漢方劑”和“一般用漢方制劑”。醫(yī)用漢方制劑需要醫(yī)生開(kāi)具處方, 在醫(yī)院藥局購(gòu)買(mǎi), 納入社會(huì)保險(xiǎn)和國(guó)民健康保險(xiǎn)范圍。而一般用漢方制劑, 可以在藥店藥局自行購(gòu)買(mǎi), 不納入保險(xiǎn)范圍。1967年, 小太郎漢方制藥公司的醫(yī)用漢方制劑以“藥價(jià)收載”方式公布, 包括葛根湯、五苓散、當(dāng)歸芍藥散等在內(nèi)的6種漢方顆粒制劑始被政府醫(yī)療保險(xiǎn)應(yīng)用。
? ? ? ? 1976年, 日本世界醫(yī)師會(huì)會(huì)長(zhǎng)武見(jiàn)太郎以“漢方藥已經(jīng)2000多年的人體臨床檢驗(yàn)”的理由使一批漢方處方的顆粒制劑免除一般新藥必須經(jīng)歷的系列藥理和臨床實(shí)驗(yàn)手續(xù), 直接進(jìn)入日本的醫(yī)療保險(xiǎn)體系, 并由此帶動(dòng)漢方醫(yī)療及其相關(guān)產(chǎn)業(yè)出現(xiàn)前所未有的快速和持續(xù)增長(zhǎng)。自從漢方藥品進(jìn)入醫(yī)療保險(xiǎn)體系后, 由生產(chǎn)總值不足100億日元, 實(shí)現(xiàn)逐漸遞增, 1978年200億日元, 1983年536億日元, 1988年突破1000億日元, 1992年曾一度上升至1848億日元[6]。
漢方制劑的審批基準(zhǔn)
日本漢方藥的審批主要基于《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》[7], 市售所有漢方制劑的處方基本均來(lái)源于此。日本厚生勞動(dòng)省組織行業(yè)專(zhuān)家從《傷寒論》《金匱要略》《和劑局方》等約700種處方中確定備選處方, 并同時(shí)參考其本國(guó)的《經(jīng)驗(yàn)漢方處分分量集》《漢方診療醫(yī)典》等漢方書(shū)籍中的處方比例、劑量、給藥途徑和適應(yīng)癥, 經(jīng)過(guò)日本中央藥事委員會(huì)討論、征求意見(jiàn)后, 于1975年4月頒布《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》, 收錄了210種常用處方, 其中148種為醫(yī)用漢方制劑。
《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》自頒布以后, 經(jīng)過(guò)了反復(fù)改版增補(bǔ), 最近一次增補(bǔ)為2012年, 增補(bǔ)至294種處方。增補(bǔ)方式為先由日本藥事與食品衛(wèi)生委員會(huì) (日本厚生勞動(dòng)省的顧問(wèn)機(jī)構(gòu)) 根據(jù)一般用漢方處方審查調(diào)研小組的調(diào)查結(jié)果并結(jié)合專(zhuān)家意見(jiàn)等討論確定增補(bǔ)處方, 再以厚生勞動(dòng)省醫(yī)藥食品局審查管理課長(zhǎng)通知的形式對(duì)外公布[8]。目前, 《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》收載的處方絕大部分出自中醫(yī)經(jīng)典名著, 其中來(lái)自《傷寒論》《金匱要略》中的方劑將近半數(shù), 也有少量方劑出自日本漢方醫(yī)籍, 如《本朝經(jīng)驗(yàn)方》《方機(jī)》《吉益東洞經(jīng)驗(yàn)方》《勿誤藥室方函》等。
圖1為《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》著錄的經(jīng)典方劑小柴胡湯。如圖所示, 書(shū)中對(duì)每一處方均明確其配伍、用法用量及功能主治。組成藥物無(wú)炮制, 均為生藥;藥物劑量為范圍劑量, 各藥品生產(chǎn)的申請(qǐng)者可在此范圍內(nèi)自主確定藥材配伍量;功能主治相對(duì)寬泛, 癥狀與疾病名稱(chēng)并用, 例如, 小柴胡湯功能主治中, 既有厭食、惡心等癥狀, 也有胃炎等西醫(yī)病名。
《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》是日本漢方藥研究及生產(chǎn)的基礎(chǔ), 在只以水為提取溶劑的前提下, 任何企業(yè)可自主選擇劑型、制定工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn), 免除藥理和臨床研究, 并直接申請(qǐng)生產(chǎn)。對(duì)于未收錄于《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》、1968-2015年批準(zhǔn)生產(chǎn)的漢方制劑, 企業(yè)申請(qǐng)生產(chǎn)只需要工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究, 在只以水為提取溶劑的前提下, 也可免除藥理和臨床研究。而如采用其他工藝或未被收錄的新的漢方制劑, 則必須提供處方合理性依據(jù), 進(jìn)行藥理毒理學(xué)和臨床研究[9]。
漢方顆粒劑及質(zhì)量控制
漢方制劑主要以顆粒劑為主, 按原處方的煎服方法經(jīng)現(xiàn)代加工, 不僅保留了原方的功效及有效成分, 而且具備成藥易貯藏、易攜帶、易服用的特點(diǎn), 深受民眾喜愛(ài)。顆粒劑最初由國(guó)立東亞治療學(xué)第一代所長(zhǎng)板倉(cāng)武在1943年開(kāi)發(fā)制作。1947年, 武田制藥的渡邊武首次公開(kāi)發(fā)表顆粒劑制造;1950年, 京都圣光園細(xì)野診療所細(xì)野史郎將自制的20種顆粒劑應(yīng)用于臨床治療;1957年, 小太郎漢方制藥公司始向市場(chǎng)出售一般用顆粒劑, 共35種;1967年, 顆粒劑開(kāi)始被日本政府醫(yī)療保險(xiǎn)收載, 從當(dāng)時(shí)的6種到1986年增加至148種, 沿用至今。
1974年日本制定了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》, 1989年又出版了《漢方GMP》, 成為日本漢方藥制劑生產(chǎn)實(shí)施的標(biāo)準(zhǔn)[10]。為確保漢方藥的高品質(zhì), 日本多方位、多環(huán)節(jié)地對(duì)顆粒劑進(jìn)行質(zhì)量控制, 將其與標(biāo)準(zhǔn)湯劑進(jìn)行藥理、化學(xué)等多方面的比較, 厚生勞動(dòng)省要求生產(chǎn)企業(yè)提交“關(guān)于與標(biāo)準(zhǔn)湯劑比較的資料”, 制劑的指標(biāo)成分規(guī)格要達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)湯劑下限值的70%以上。同時(shí)對(duì)顆粒劑的粒度、穩(wěn)定性, 甚至包裝材料都有嚴(yán)格要求, 保證產(chǎn)品質(zhì)量。
漢方使用與銷(xiāo)售
日本沒(méi)有漢方醫(yī)師的資格認(rèn)證, 漢方的使用者都是西醫(yī)。日本明治維新后, 院校沒(méi)有正規(guī)的漢方醫(yī)學(xué)教育。2006年, 日本文部科學(xué)省將《中醫(yī)學(xué)概論》列入全國(guó)80所專(zhuān)業(yè)或綜合性大學(xué)醫(yī)學(xué)部的必修課程。從2008年開(kāi)始, 作為日本醫(yī)生臨床考試內(nèi)容之一, 《中醫(yī)學(xué)概論》納入日本醫(yī)生資格考試的試題范圍[11]。1976年以前, 全日本運(yùn)用漢方診療的醫(yī)師僅400人左右, 2008年則達(dá)到12萬(wàn)之眾。據(jù)日本漢方生藥制劑協(xié)會(huì)漢方藥處方狀況調(diào)查, 2008年調(diào)查醫(yī)師684人, 漢方使用率83.5%;2011年調(diào)查醫(yī)師627人, 漢方使用率89.0%[12]。
目前, 日本漢方制劑的生產(chǎn)企業(yè)18家, 其中津村藥業(yè)占了近80%的市場(chǎng)份額, 處于壟斷地位[8]。日本漢方制劑銷(xiāo)售主要是內(nèi)銷(xiāo), 在日本的市場(chǎng)占有率也十分有限。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì), 2016年日本所有漢方藥銷(xiāo)售額約81.78億人民幣, 其中醫(yī)用漢方制劑僅占日本健康保險(xiǎn)年度總額的1.2%~1.5%, 一般用漢方制劑約占自費(fèi)藥物市場(chǎng)的1.4%[13]。
中醫(yī)經(jīng)典名方制劑與日本漢方制劑比較
《簡(jiǎn)化注審規(guī)定》第二條規(guī)定, “國(guó)家中醫(yī)藥管理局會(huì)同國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局制定古代經(jīng)典名方的目錄。該目錄應(yīng)包括每個(gè)方劑的處方出處、處方藥味及劑量、制法等基本內(nèi)容”, 名方目錄內(nèi)容體例與日本《一般用漢方制劑承認(rèn)基準(zhǔn)》目錄體例基本一致。但同時(shí)《簡(jiǎn)化注審規(guī)定》第三條規(guī)定了實(shí)施簡(jiǎn)化注冊(cè)審批的經(jīng)典名方制劑應(yīng)當(dāng)符合的條件, 其中明確規(guī)定, 處方制備方法、劑型、給藥途徑、日用飲片量及功能主治都應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致。目前公布的征求意見(jiàn)稿中, 中醫(yī)古代經(jīng)典名方制劑與日本漢方最主要的區(qū)別是,
? ? ? ? ⑴中醫(yī)古代經(jīng)典名方藥物遵古炮制, 劑量標(biāo)準(zhǔn)明確;日本漢方藥味不炮制只使用生藥, 劑量不明確而只是范圍劑量;⑵明確規(guī)定中醫(yī)古代經(jīng)典名方制劑功能主治應(yīng)當(dāng)采用中醫(yī)術(shù)語(yǔ)表述, 應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致, 說(shuō)明中醫(yī)古代經(jīng)典名方制劑主要由中醫(yī)醫(yī)師應(yīng)用為主, 這與日本一般用漢方制劑可以自行購(gòu)買(mǎi), 醫(yī)用漢方制劑須由西醫(yī)醫(yī)生開(kāi)具也是截然不同的。
同時(shí), 相對(duì)我國(guó)來(lái)說(shuō), 日本漢方制劑的生產(chǎn)企業(yè)較少, 市場(chǎng)規(guī)模也相對(duì)較小, 日本漢方企業(yè)18家, 銷(xiāo)售基本為津村把持, 而我國(guó)將近有2000家藥企, 市場(chǎng)規(guī)模也是漢方市場(chǎng)的百倍以上[14], 這也是兩國(guó)不同之處。一旦我國(guó)古代經(jīng)典名方目錄和技術(shù)要求出臺(tái), 將會(huì)迎來(lái)新一輪的注冊(cè)申請(qǐng)高峰, 企業(yè)之間競(jìng)爭(zhēng)會(huì)更加激烈。
由于歷史原因, 日本漢方制劑有中藥西用的特點(diǎn), 違背中醫(yī)辨證論治的基本理論, 曾一度出現(xiàn)了小柴胡湯事件[15], 即20世紀(jì)90年代報(bào)道的因使用小柴胡湯顆粒治療肝炎導(dǎo)致發(fā)生了188例間質(zhì)性肺炎, 甚至22人死亡的惡劣事件, 從而使?jié)h方銷(xiāo)售量曾一度下滑, 日本后續(xù)也完善了小柴胡湯制劑的禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等表述。這為我國(guó)敲響了中醫(yī)制劑用藥安全性的警鐘, 復(fù)方制劑的使用必須遵守中醫(yī)辨證論治的根本原則。
3 日本漢方對(duì)中醫(yī)經(jīng)典名方研發(fā)啟示
日本對(duì)漢方的研發(fā)大致有4條經(jīng)驗(yàn)值得汲取和借鑒。
⑴政策導(dǎo)向。縱觀日本漢方藥歷史可發(fā)現(xiàn), 允許西醫(yī)使用、納入醫(yī)療保險(xiǎn)等對(duì)漢方制劑的銷(xiāo)售和發(fā)展至關(guān)重要, 我國(guó)現(xiàn)行管理辦法在這方面尚未突破, 從調(diào)動(dòng)企業(yè)積極性、更好地推進(jìn)中醫(yī)古代經(jīng)典名方研發(fā)銷(xiāo)售的角度看, 值得向日本學(xué)習(xí)。
⑵確保安全和療效。《簡(jiǎn)化注審規(guī)定》標(biāo)準(zhǔn)煎液應(yīng)作為我國(guó)經(jīng)典名方制劑藥用物質(zhì)確定的基準(zhǔn), 是經(jīng)典名方制劑的研究關(guān)鍵, 需要建立相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)方法。建議考察日本知名藥企, 借鑒其制作標(biāo)準(zhǔn)湯液的成熟經(jīng)驗(yàn), 在保證質(zhì)量和安全的條件下把藥物療效發(fā)揮到最佳狀態(tài)。
⑶質(zhì)量保障。漢方制劑對(duì)于生藥質(zhì)量及提取工藝技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)都有嚴(yán)格要求, 這也是漢方制劑質(zhì)量得以保障的關(guān)鍵。我國(guó)藥企眾多, 良莠不齊, 只有保證中藥制劑的質(zhì)量, 才能保證其市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
⑷知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。日本注重專(zhuān)利, 采取了全方位的專(zhuān)利保護(hù)戰(zhàn)略。我國(guó)中醫(yī)古代經(jīng)典名方相關(guān)政策的出臺(tái)也需及時(shí)保護(hù)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán), 以期進(jìn)一步搶占國(guó)際市場(chǎng)。另外, 如日本方劑劑量偏小, 處方中擁有多種本國(guó)藥材等, 有利于節(jié)約藥材資源, 也是我國(guó)經(jīng)典名方制劑研究中可以借鑒的。
