2020年，來自瑞士洛桑大學的Johanna A Joyce團隊通過全面對比不同類型腫瘤的免疫微環境，展現了不同類型腦腫瘤的免疫浸潤特點，回答了幾個關于中樞神經系統免疫微環境懸而未決的難題：
1.起源于大腦的腫瘤細胞對于免疫微環境的重塑作用是否異于從顱外病灶遷移過來的腫瘤？
2.IDH突變是否會影響膠質瘤腫瘤微環境？
3.不同的微環境成分是否會調控免疫細胞的激活狀態？
流式細胞，RNA-seq和圖像分析揭示了大腦腫瘤微環境的復雜性
IDH突變對膠質瘤的免疫微環境具有重要的影響
小膠質細胞和單核起源的巨噬細胞展現了多層次，多方面的激活
1.腫瘤起源和IDH突變狀況影響了惡性腦腫瘤的免疫構成
盡管作者早期的研究發現CD49D能夠將中樞小膠質細胞和血源性的巨噬細胞區分，但是在不同腫瘤類型的髓系細胞中，作者發現CD49D并不能很好地將不同來源的髓系細胞進行準確地區分，也提示了髓系細胞腫瘤特異性的表達模式。
通過對免疫細胞組成成分的比較，作者得到了幾個結論：非腫瘤組織和IDH突變的膠質瘤微環境主要以小膠質細胞為主；IDH野生型膠質瘤和某些轉移癌會存在血源性巨噬細胞的浸潤；絕大部分的轉移癌會有非常高比例的T細胞和中性粒細胞的浸潤，并且在所有的樣本中，浸潤的淋巴細胞主要以NK細胞和B細胞為主。
主成分分析進一步揭示了CD4+和CD8+T細胞是轉移癌TME區分于膠質瘤的重要特征，并且黑色素瘤腦轉具有最高比例的淋巴細胞。
通過對TCGA bulk數據的解卷積運算，能夠證實小膠質細胞MG在IDH突變膠質瘤中富集，而血源性巨噬細胞MDM則主要在IDH野生型膠質瘤中富集。
2.MG和MDM展現了多面多極的表型
作者比較了小膠質細胞和單核起源的巨噬細胞，膠質瘤和轉移癌中差異基因最為顯著的是在于單核起源的巨噬細胞，反映了外來的免疫細胞在進入新環境后，其表型出現了顯著的變化。
為了進一步探究在膠質瘤和轉移癌同步上調的生物學過程，作者分析了小膠質細胞和單核起源的巨噬細胞共同上調的基因，發現能夠共同富集在腫瘤微環境重塑（血管新生，缺氧），炎癥反應（促炎，免疫排斥），免疫細胞激活狀態。作者同時評估了不同組織中M1樣和M2樣巨噬細胞的功能狀態，提示腫瘤髓系細胞同時具有M1和M2的表征。
作者發現IFN I信號在膠質瘤和轉移癌的單核起源巨噬細胞、轉移癌的小膠質細胞中富集，但是在膠質瘤的小膠質細胞中并沒有得到富集。
總之，這些髓系細胞展現了豐富的激活模式。
3.IDH突變與膠質瘤巨噬細胞激活相關
作者進一步針對為什么在IDH突變和野生的腫瘤中，小膠質細胞和巨噬細胞占據的生態位會出現差異，空間染色的分布可以看到在血管周旁位置，小膠質細胞和單核起源巨噬細胞存在明顯的富集，對于Ivy GAP數據集的分析也可以看到，單核起源巨噬細胞在微血管區塊中會有明顯的富集，這種富集同時與CD4+和CD8+的T細胞的富集共同存在。
作者進一步比較了不同來源髓系細胞抗原提呈能力的差異，并且發現單核起源的巨噬細胞中HLA-DR的表達水平有顯著的提升，這種現象在IDH突變和野生的膠質瘤中均有體現，這些現象表明，可能是單核起源巨噬細胞啟動了腫瘤的免疫應答，但是臨床上關于免疫檢查點抑制劑的臨床試驗提示這種免疫應答的激活并不顯著。
作者比較了IDH野生型和突變型膠質瘤中的小膠質細胞和單核起源巨噬細胞，因為這些細胞在膠質瘤的免疫細胞中占主導。差異分析提示，不同來源的髓系細胞在細胞外基質相關蛋白的表達上存在一些差異，提示其在細胞外基質組成方面發揮著重要的功能。而這些單核起源巨噬細胞表達的一些特征基因，在預后預測方面也具有比較好的效果。
通過使用之前報道的與免疫檢查點抑制劑抵抗相關的基因集的打分，作者提出，是IDH野生型中的腫瘤相關髓系細胞和非免疫細胞介導了最初的ICB抵抗。
4.免疫組成能夠全局地影響腫瘤微環境
通過自組織映射神經網絡（SOM），作者獲得了6類基因表達模塊，不同模塊在不同類型的腫瘤分布具有差異，但是并未對其進一步功能展開闡述。
5.髓系細胞在轉移癌中具有特異表型
通過與膠質瘤中髓系細胞轉錄表達譜進行比較，作者發現轉移癌中的小膠質細胞和巨噬細胞會有CSF2和IL23A等分子的高表達，這些表達模式提示，轉移癌可能從ICB的治療中獲益。
轉移癌中小膠質細胞和單核起源巨噬細胞表達模式的改變也存在差異，就趨化因子而言，小膠質細胞儀CXCL5，CXCL8為主，而單核起源巨噬細胞則會特征性地出現CCL13，CCL17，CCL18的上升，這些結果揭示了兩類髓系細胞在影響轉移癌促炎型的腫瘤微環境中具有不同的功能。
6.轉移癌中髓系細胞的免疫調節功能解析
總結
作為在2020年見刊的文章，作者在更早之前就開始布局IDH突變型，IDH野生型，以及腦轉移癌的免疫圖譜刻畫，并最終積攢了幾十例臨床樣本并完成測序，其學術格局可謂超然，最終的結果也為我們完整展現了不同類型腦腫瘤的特征。
當然，文章的諸多觀點仍然需要進一步的實驗驗證，實現臨床轉化仍然任重而道遠。
