前言：肝癌是我國發病率較高的惡性腫瘤，很多年來，索拉非尼（多吉美）是晚期肝癌唯一獲批的一線治療藥物。

近幾年陸續批準了樂伐替尼（E7080）以及免疫治療藥物。PD-1抑制劑和抗血管生成藥物的聯合治療逐漸超越了索拉非尼，那么在晚期肝癌里究竟要選擇哪個治療方案？一線治療耐藥后二線治療怎么選擇？

最近發布的一篇文獻，講了德國柏林召開的專家學會共識，總結了晚期肝癌一線治療、二線治療的選擇，以及支持這些選擇的最新證據。下面帶大家解讀這部分內容。

肝癌，十年后更加嚴重的疾病

肝細胞癌是肝癌的主要亞型，主要的發病原因是肝炎病毒感染，酒精引起的肝硬化等。

肝癌的5年生存率約18%。到2030年，預計每年因為肝癌死亡的人數將達到100萬人。過去30年，因肝炎病毒而引發的肝癌逐漸下降，但因非酒精性脂肪肝炎有關的肝癌在逐漸增加，主要原因是肥胖和糖尿病。這些情況在我國也逐漸嚴重。

在肝癌的臨床研究中，使用最多的分期系統是巴塞羅那臨床肝癌系統（BCLC），根據腫瘤負荷、肝功能、整體健康狀況將肝癌分為A、B、C、D四個分期。根據這些分期制定不同的治療措施。

圖1 不同肝癌分期的治療決策

在未來幾年，針對可手術早期肝癌的新輔助治療、輔助治療也將成熟。一些臨床試驗最初的結果是負面的，經過不斷探索和優化也重新燃起了希望。

TACE，弛聘肝癌治療戰場20年的老將

經動脈化療栓塞術（TACE）曾經是中晚期肝癌的首選治療方法，通過影像學將栓塞劑經導管注入腫瘤供血的動脈，將腫瘤血供堵住，達到治療的目的。

TACE是在20年前創立的，那個時候晚期肝癌沒有什么治療方式。所以TACE也被用到了一些本來不適合肝癌患者身上，現在有了比較先進的全身治療方式，需要重新審視TACE的作用，首要考慮的是TACE這個技術會導致肝功能受損，關于化療藥物的作用還存在一定爭議。

除去嚴格選擇適合TACE的患者，其次需要注意TACE什么時候停止。第二次進行TACE后沒有產生治療應答的患者生存期顯著短。對于什么時候中斷TACE治療一直存在爭議。臨床實踐中，應該注重及時評估TACE治療后的效果以及患者肝部功能情況。

在這里提醒讀者，使用TACE的時候，也要注重跟臨床醫生溝通，不要隱瞞自己的慢性病史。這個治療并不是適合所有肝癌患者。

索拉菲尼，曾經的王者

索拉菲尼（多吉美）是第一個在晚期肝癌中展示療效的靶向藥物，這個藥物具有多個靶點。在一項雙盲的隨機對照臨床研究里，與安慰劑相比，索拉菲尼治療后延長了患者的中位總生存期，安慰劑的中位OS是7.9個月，索拉菲尼的中位OS為10.7個月。

不完美的地方在于治療應答率低，僅為2%。在亞洲的臨床試驗里也有類似的結果，其主要的患者是乙肝病毒感染引發的肝癌。如果是丙肝病毒感染，嗜中性白細胞與淋巴細胞比率低，肝臟局限的疾病，則往往更容易從索拉菲尼治療中獲益。

侖伐替尼，肝癌靶向治療新秀

侖伐替尼曾經也被稱之為樂伐替尼，代號E7080，也是一種傳奇的靶向藥物，具有多個靶點。在2017年一項隨機，開放標簽的III期臨床試驗中，侖伐替尼成為首個總生存期不遜于索拉菲尼的靶向藥。在無進展生存期方面，侖伐替尼更優。索拉菲尼治療晚期肝癌的中位無進展生存期為3.7個月，侖伐替尼的中位無進展生存期為7.4個月。

在治療應答率上，侖伐替尼也顯著優于索拉菲尼，侖伐替尼的治療應答率是24.1%，而索拉菲尼的治療應答率為9.2%。治療之前肝功能狀態是能否從侖伐替尼受益的關鍵，后續的研究表明，與索拉菲尼相比，肝功能較差的患者也能從侖伐替尼治療中獲益。

圖2 晚期肝癌靶向藥物的治療靶點

阿特珠單抗聯合貝伐單抗，首次超越靶向治療

阿特珠單抗是PD-L1抑制劑，屬于免疫檢查點抑制劑，貝伐單抗屬于抗血管生成的靶點藥物。這兩種藥物都是蛋白大分子藥物。在一項名為IMbrave 150的臨床研究里，證實貝伐單抗不僅具有抗血管生成的作用，還具有免疫調節作用，可以降低VEGF介導的免疫抑制作用，提高針對腫瘤的免疫攻擊力量。

2019年ESMO會議上公布的臨床研究表明，對照索拉菲尼的中位總生存期為13.2個月，而阿特株單抗聯合貝伐單抗的中位總生存期尚未達到。

無進展生存期方面，索拉菲尼的中位無進展生存期為4.3個月，而阿特珠單抗聯合貝伐單抗的中位無進展生存期為6.8個月。治療應答率方面，阿特珠單抗聯合貝伐單抗是索拉菲尼的二倍。

圖3 阿特株單抗聯合貝伐單抗一線治療晚期肝癌

阿特珠單抗聯合貝伐單抗治療組中，有18個患者可見病灶完全消失，占比為6%。有71個患者病灶顯著縮小達到了部分緩解，占比為22%。這部分患者將可能會有很長的總生存期。使用索拉菲尼的患者沒有完全緩解的患者，只有19個患者出現部分緩解。

在治療不良反應上，阿特珠單抗也優于索拉菲尼。只有7%的患者中止治療，索拉菲尼是10%的患者因不良反應而中止治療。

納武利尤單抗，孤獨的英雄

被稱為O藥的納武利尤單抗單藥PK索拉菲尼，在一項名為CheckMate-459的臨床試驗中，O藥治療的患者中位總生存期為16.4個月，索拉菲尼的中位OS為14.7個月，雖然O藥延長了OS，但是沒有顯著的差異。

兩個用藥組的中位無進展生存期是類似的，分別為3.7個月和3.8個月。但是是在治療應答率上，納武利尤單抗的治療應答率是15%，而索拉菲尼的治療應答率是7%。

從研究來看，PD-1的單藥沖擊晚期肝癌的一線治療會比較孤獨，所以現在的很多臨床研究是將PD-1與抗血管生成藥物組合起來用。這可能會是晚期肝癌的主要治療策略。

晚期肝癌一線治療怎么選？

目前來說在晚期肝癌的一線治療里有三種方案，索拉菲尼，侖伐替尼和阿特珠單抗聯合貝伐單抗。需要注意不管是那種治療方法，都需要再開始的時候注意控制血壓。肝功能狀態對患者也非常重要。

圖4 晚期肝癌一線治療策略及療效數據

與索拉菲尼相比，阿特珠單抗聯合貝伐單抗首次延長了總生存期。治療應答率則達到了27%，腫瘤突變負荷高的患者更可能受益于這個用藥組合。而且不良反應比例要小很多。

因此很多專家認為，阿特珠單抗和貝伐單抗獲批晚期肝癌一線治療，將建立起一個新的治療標準。

晚期肝癌的二線治療

目前已經有3種藥物獲批用于晚期肝癌的二線治療。這些藥物是在之前索拉菲尼治療后病情進展的患者身上展示了療效。瑞戈非尼和卡博替尼是小分子靶向藥物，雷莫蘆單抗是蛋白大分子藥物。

瑞戈非尼：相比安慰劑，瑞戈非尼二線治療晚期肝癌，將中位總生存期從7.8個月延長至10.6個月。如出現了手足綜合征，則可能往往有較好的預后。

卡博替尼：相比安慰劑，卡博替尼將中位總生存期從8個月延長至10.2個月。無進展生存期也顯著改善。疾病控制率是安慰劑的2倍，不良反應比例較高，68%患者出現三級以上的不良反應。越早接受卡博替尼治療，患者獲益越好。

雷莫蘆單抗：相比安慰劑將中位總生存期從7.3個月延長至8.5個月。無進展生存期從1.6個月延長至2.8個月。不良反應上，雷莫盧單抗顯著優于小分子靶向藥。三級以上的不良反應比例僅為13%，安慰劑為5%。如患者肝功能較好，則更容易從雷莫盧單抗治療中獲益。

圖5 晚期肝癌的二線治療治療數據

二線治療選擇上面的那個藥物好，其實要看主要的準則，維持生活質量的同時盡量延長總生存期。但是上面這三個藥沒有直接對比過，它們的獲批是與安慰劑對照。用藥方面，瑞戈非尼和卡博替尼是口服藥物，而雷莫蘆單抗是需要靜脈注射。

總結

1、經動脈化療栓塞治療（TACE）是BCLC-B期患者的局部治療措施，但是選擇TACE的時候需要進行多學科討論。關注患者的肝功能、白蛋白和膽紅素情況。如果有1-4個腫瘤，那么病灶不能超過3到8厘米，如果是單個病灶可以更大。但需要密切注重肝功。如果耐受性差或治療無效，及時換成全身性治療。

2、一線治療，阿特珠單抗聯合貝伐單抗應該是一線治療的新標準。如果因自身免疫性疾病不適合，則可以考慮侖伐替尼和索拉菲尼，如果考慮無進展生存期、治療應答率則優先推薦侖伐替尼。選擇時考慮副作用和患者喜好。

3、二線治療，主要參考基于索拉菲尼一線治療的中止原因。AFP是雷莫盧單抗二線治療的一個參考指標，雷莫盧單抗治療的不良反應較低。不管是那種治療，都需關注血壓控制。

參考文獻

Galle, Dufour, Peck-Radosavljevic et al. FutureOncol. 2020

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