對于激素受體陽性（HR+）乳腺癌，內分泌治療是一種主要的治療方法。盡管該療法能顯著改善患者的預后，但仍有部分患者在輔助性內分泌治療后出現耐藥現象。先前的文章中，我們探討了ESR1基因突變作為內分泌治療耐藥的關鍵因素（詳見《揭秘ESR1基因突變：乳腺癌內分泌治療耐藥的關鍵因素》），并了解了內分泌治療耐藥的基本機理。這類耐藥現象可歸因于基因組變異和表觀遺傳學變異。今天，我們將深入探討其中一條導致內分泌治療耐藥的路徑——PAM信號通路。
一、PAM信號通路激活機理
PAM信號通路由PI3K-AKT-mTOR組成。當激素、生長因子、細胞因子等配體與受體酪氨酸激酶（RTK）結合后，PI3K被激活，進而將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸轉化為磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。活化的PIP3可與磷酸肌醇依賴性激酶-1（PDK1）結合，促使AKT的Thr308位點磷酸化；在mTOR復合體2（mTORC2）作用下，AKT的Ser473位點也被磷酸化，進而完全激活AKT。活化的AKT可通過抑制結節性硬化癥復合物亞基1/2（TSC1/2）的活性激活mTOR復合體1（mTORC1），從而正向調控細胞增殖。PTEN則通過對PIP3去磷酸化為PIP2，負調控PI3K/AKT信號通路（圖1）[1]。
二、PAM信號通路異常激活
綜上所述，PAM信號通路主要受到PIK3CA、AKT和PTEN等基因調控。這些基因的突變會導致該信號通路異常激活，促進乳腺癌的發生發展，并與內分泌治療耐藥密切相關。研究表明，PIK3CA基因突變是最常見的類型，突變頻率大約為45%，其次是PTEN基因（7.5%）和AKT基因（7%）[2、3]。
PIK3CA基因突變位點眾多，70%~80%的突變發生在第9號外顯子E545K、E542K和第20號外顯子H1047R位點，其它突變頻率較低的位點包括第4號外顯子N345K突變、第13號外顯子E726K突變、第20號外顯子G1049R突變、第9號外顯子Q546K、Q546R、E545A、E545G突變以及第7號外顯子C420R突變等（圖2）[4]。
PTEN基因一種重要的抑癌基因，其編碼的蛋白質在調節細胞生長、增殖、DNA修復和細胞運動方面發揮重要作用。PTEN基因與遺傳性乳腺癌有關，研究表明：PTEN基因的胚系突變是導致Cowden綜合征的主要原因，攜帶這種突變的女性終生患乳腺癌的風險為40%~60%，且大多數患者在38~50歲罹患腫瘤[5、6]。AKT基因家族包含三種亞型：AKT1、AKT2、AKT3，它們位于PAM信號通路下游，是該通路的主要靶標之一。在這三個亞型中，AKT1突變最為常見[7]。
異常激活的PAM信號通路能夠直接磷酸化雌激素受體（ER）的特定位置（如Ser167），使得即使在雌激素缺乏的情況下也能激活ER，促進腫瘤細胞適應低雌激素環境，導致對內分泌治療失去敏感性。此外，磷酸化的ER還能上調RTK蛋白表達，形成正反饋進一步激活PAM通路，加速腫瘤細胞增殖（圖3）[8]。
三、PAM信號通路抑制劑
根據PAM信號通路的關鍵分子，PAM信號通路抑制劑主要可分為PI3K抑制劑、AKT抑制劑和mTOR抑制劑，這些抑制劑通過靶向PAM信號通路中的不同節點來阻斷信號的傳遞，從而抑制腫瘤細胞的增殖和存活。目前，針對HR+/HER2-乳腺癌患者，已有多種靶向PAM信號通路抑制劑在國內外獲批上市，為臨床治療提供了新的選擇和希望。
1.?PI3K抑制劑
Alpelisib是首個獲批乳腺癌適應證的PI3K抑制劑。2019年5月24日，FDA批準了Alpelisib與fulvestrant聯合治療既往接受過內分泌治療進展的HR+/HER2-/PIK3CA基因突變的絕經后晚期或轉移性乳腺癌患者。此次獲批是基于SOLAR-1研究（NCT02437318）數據：PIK3CA基因突變亞組中，Alpelisib聯合fulvestrant的中位PFS顯著延長（11.0個月 vs 5.7個月，HR=0.65，P<0.001）（圖4）[9]。國內目前暫未獲批。
Inavolisib是國內首個獲批乳腺癌適應癥的PI3K抑制劑，2025年3月11日，MNPA批準了Inavolisib+Palbociclib+Fulvestrant聯合治療內分泌耐藥/PIK3CA突變/HR+/HER2-/局部晚期或轉移性乳腺癌患者。而在2024年10月10日，FDA也批準了該適應癥。此次獲批是基于INAVO120研究（NCT04191499）數據：含Inavolisib的三藥聯合方案在PFS上有顯著獲益（15.0個月 vs 7.3個月，HR=0.43，P<0.0001）（圖5）[10]。
2.?AKT抑制劑
2023年11月16日，FDA批準Capivasertib+fulvestrant聯合治療HR+/HER2-/局部晚期或轉移性乳腺癌伴PIK3CA/AKT1/PTEN一個或多個基因變異的乳腺癌患者。此次獲批是基于CAPItello-291研究（NCT04305496）數據：在PIK3CA/AKT1/PTEN基因變異人群中，Capivasertib聯合fulvestrant的中位PFS顯著延長（7.3個月 vs 3.1個月，HR=0.50，P<0.001）（圖6）[11]。國內目前暫未獲批。
3.?mTOR抑制劑
Everolimus是首個獲批乳腺癌適應證的mTOR抑制劑。2012年7月20日，FDA批準了Everolimus聯合exemestane用于治療既往來曲唑或阿那曲唑治療失敗后的HR+/HER2-/絕經后晚期女性乳腺癌患者。此次獲批是基于BOLERO-2研究（NCT00863655）數據：Everolimus聯合exemestane的中位PFS顯著延長（6.8個月 vs 2.8個月，HR=0.43，P<0.001）（圖7）[12]。2022年02月11日，NMPA也批準了該適應癥。
四、小結
PAM信號通路是乳腺癌中常見的激活通路之一，也是多種內科治療手段耐藥的主要機制。除了上述提到的內分泌治療耐藥外，PAM信號通路還與化療耐藥、CDK4/6抑制劑耐藥和抗HER2治療耐藥密切相關。對于HR+/HER2-乳腺癌患者而言，在初次診斷為晚期乳腺癌或疾病進展時或進展后，進行PAM信號通路相關基因（PIK3CA、AKT1、PTEN等）的檢測，有利于更早地從精準靶向治療中獲益。目前，眾多針對PAM信號通路的抑制劑正處于研究階段，期待未來有更多的患者能獲得更好的治療效果[13、14]。
參考文獻
[1] The Lancet Oncology,2024,25(4):e139-e151.
[2] Journal of Cancer,2021,12(14):4408-4417.
[3] Nat Cancer,2024,5(4):673-690.
[4] Breast cancer research,2020,22:1-9.
[5] Cancer treatment reviews,2010,36(8):577-583.
[6]WB Saunders,2007,34(5):428-434.
[7] Nature,2019,569(7757):560-564.
[8]Journal of clinical oncology,2011,29(33):4452-4461.
[9] N Engl J Med 2019,380:1929-40.
[10] FDA-Inavolisib說明書
[11] FDA-Capivasertib說明書
[12] New England Journal of Medicine,2012,366(6):520-529.
[13] PI3K/AKT/mTOR信號通路抑制劑治療乳腺癌臨床應用專家共識
[14] NCCN Invasive Breast Cancer Guidelines Version 1.2025
