原創(chuàng)2017-09-19胡世紅教授好醫(yī)術心課堂
目的為了評價低密度脂蛋白（LDL）導致動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的臨床和遺傳學證據(jù)。
方法和結果我們通過評估遺傳學研究、前瞻性流行病學隊列研究、孟德爾隨機研究和降低LDL治療的隨機試驗的整體證據(jù)，評價了LDL與ASCVD之間的關系是否滿足因果關系標準。在臨床研究中，血漿LDL負荷通常通過測定血漿LDL-C水平來估計。罕見的引起LDL受體功能降低的基因突變可導致顯著的LDL-C升高和劑量依賴的ASCVD風險增高，而罕見的導致LDL-C降低的突變與相應的ASCVD風險降低相關。對超過200項前瞻性隊列研究、孟德爾隨機研究和隨機試驗（這些研究納入了200萬以上參與者，隨訪超過2000萬人-年，和超過15萬次心血管事件）分別進行的匯總分析，證明血管床暴露于LDL-C的絕對幅度與ASCVD風險之間，存在顯著一致的劑量依賴的對數(shù)線性關系；而這種效應看來隨著暴露于LDL-C的持續(xù)時間延長而增強。自然隨機遺傳學研究和隨機干預試驗均一致證實降低血漿LDL顆粒濃度的任何機制，只要所達到的LDL-C降低與LDL顆粒數(shù)量相一致和沒有相反有害的目標外作用，都應當與LDL-C的絕對降低和暴露于較低LDL-C的累積持續(xù)時間，成比例地降低ASCVD事件風險。
結論來自眾多的和多項不同類型的臨床和遺傳學研究的一致性證據(jù)毫不含糊地確定了LDL導致ASCVD。
關鍵詞：動脈粥樣硬化，心血管疾病，低密度脂蛋白，孟德爾隨機，臨床試驗，他汀類藥物，衣折麥布，PCSK9，因果關系，推薦。
前言
ASCVD及其臨床表現(xiàn)如心梗和缺血性卒中，是全球發(fā)病率和死亡率的首要原因。已經報道多種暴露與心血管事件風險增高相關。1目前，這些暴露得到最廣泛研究的是LDL。多方面證據(jù)表明富含膽固醇的LDL和其他含載脂蛋白B的脂蛋白，包括極低密度脂蛋白（VLDL）及其殘粒、中密度脂蛋白（IDL）和脂蛋白（a）[LP（a）]，直接涉及到ASCVD的發(fā)生。2
然而，盡管有這些廣泛大量的證據(jù)，一些人仍表示對LDL與ASCVD發(fā)生之間因果關系的懷疑。3隨著新型高效的降低LDL藥物的可及性和另一些新的作用持續(xù)時間長的降脂藥的研發(fā)，關于LDL是否引起ASCVD需要形成共識，以通告治療指南和幫助形成監(jiān)管當局批準新藥的指導。
本共識聲明，評估LDL因果關系情況兩份中的第一份，評價來自遺傳學、流行病學和臨床干預研究的證據(jù)。第二份聲明基于當前對ASCVD病理生理學的理解討論LDL致病的證據(jù)。雖然我們的焦點是在LDL，但這并不降低其他含apoB脂蛋白對ASCVD發(fā)生的作用的重要性，也不排除超越膽固醇和apoB的LDL的脂質組和蛋白質組各個組成成分的致動脈粥樣硬化作用。
大多數(shù)分析LDL對ASCVD發(fā)生致病作用的文獻，傾向于引用個別研究或高選擇性的一個小組的研究，通常沒有對呈現(xiàn)的證據(jù)進行定量合成。4因此，為了避免這類選擇偏倚，我們已經使我們的結論建立在對遺傳學研究、前瞻性流行病學研究、孟德爾隨機研究和隨機化臨床試驗分別進行匯總分析得到的整體證據(jù)之上。這個證據(jù)基礎包括了超過200項的研究，納入了超過200萬的參與者，超過2000萬人-年的隨訪，和超過15萬次的心血管事件。這些研究共同提供顯著一致而明確的證據(jù)，證實LDL導致ASCVD，見表1。
動脈粥樣硬化的病理生理學
啟動ASCVD的關鍵事件是在偏愛斑塊形成部位的動脈內膜內，含膽固醇豐富的apoB脂蛋白的儲留和聚集。5-9值得注意的是，LDL和直徑<70nm的其他含apoB的脂蛋白（包括VLDL及其殘粒、IDL和LP（a））可自由地進出動脈內膜。9，10現(xiàn)今認為在生理水平的LDL-C[約0.5-1.0mmol/L(20-40mg/dl),通常為新生兒11和眾多哺乳動物種類12的水平]，LDL顆粒儲留的概率和發(fā)生動脈粥樣硬化的風險是低的。6然而，因為LDL-C濃度增高超過這個水平，LDL啟動儲留的概率增高，并以一種劑量依賴的方式，導致動脈粥樣硬化斑塊啟動和進行性發(fā)展。2這個主題將在第二份共識聲明有關該主題中詳細討論。
標準根據(jù)歐洲心臟系統(tǒng)學會的質量標準經改良分級。
這些標準定義如下：
1級：證據(jù)和/或一般意見認為滿足了因果關系標準。
2級：關于標準能否表明因果關系，證據(jù)有矛盾和/或意見不一致。
3級：證據(jù)或一般意見認為因果關系的標準未能滿足。
膽固醇，LDL和LDL-C
“膽固醇”、“LDL”和“LDL-C”通常混用或換用，可能引起混淆。膽固醇是細胞膜的一種基本成分和膽酸及類固醇激素的一種前體。重要的是，外源性和內源性起源的膽固醇都主要通過血漿中含apoB的脂蛋白轉運到外周細胞。在大多數(shù)人，LDL顆粒構成了空腹循環(huán)血中含apoB脂蛋白的約90%（圖1）。然而，在臨床實踐中，血漿LDL水平一般不是直接測定的，而代之以根據(jù)其膽因醇濃度——LDL-C——在LDL顆粒中所含膽固醇總量的測定估算的。因此，計算的LDL-C已經成為評估心血管風險和評價隨機化臨床試驗中治療獲益的焦點。
在大多數(shù)情況下，LDL-C濃度和LDL顆粒數(shù)量是高度相關的，因此，血漿LDL-C是LDL顆粒濃度一個良好的替代指標。然而，在某些（如代謝綜合征、糖尿病和高甘油三酯血癥）情況下，由于小而密的、膽固醇少的LDL占優(yōu)勢，血漿LDL-C和LDL顆粒濃度可能變得不一致，因此，血漿LDL-C可能不能準確地反映LDL顆粒濃度或其對心血管風險的影響。在這些情況下，直接測定LDL顆粒數(shù)量或apoB濃度（要認識到每一個LDL顆粒含有一個apoB分子）可能更準確地反映LDL對ASCVD的致病作用。在本共識聲明中，我們通過嚴格評價臨床證據(jù)，理解大多數(shù)臨床研究一直使用LDL-C作為LDL濃度的一種估計，評價了LDL引起ASCVD的證據(jù)。
來自脂代謝遺傳性疾病的證據(jù)
家族性高膽固醇血癥（FH）是常染色體共顯性疾病，通常由于LDL受體（LDLR）基因的功能缺失（LOF）突變，或較少見的，由于APOB基因的LOF突變，減少了含apoB的脂蛋白結合到LDL受體或PCSK9基因的功能增益（GOF）突變所致。無論潛在的基因缺陷如何，F(xiàn)H的特征是LDL-C水平顯著升高和早發(fā)動脈粥樣硬化，特別是冠心病。13，14
在大多數(shù)常見的FH類型中，LDLR基因突變導致LDL受體功能降低，引起循環(huán)中LDL顆粒濃度和由這些顆粒所攜帶的膽固醇（即LDL-C）顯著升高。雜合子FH（HeFH）影響全球1：200至1：300的人口，15，16而未治療時，其特征是LDL-C水平在4.5-12mmol/L的范圍，并顯著增高ASCVD風險。13純合子FH（HoFH）是種一罕見得多的情況，其極端的表現(xiàn)型以出生時未治療的血漿LDL-C水平通常超過13mmol/L和幾乎普遍在童年或青少年早期發(fā)生ASCVD為特征。14雖然FH表現(xiàn)型的表達是可變的，但在HeFH和HoFH動脈粥樣硬化的程度和心血管事件的風險與兩者的絕對幅度和暴露于升高的LDL-C水平的持續(xù)時間是成比例的。15，17，18
圖1 ?在血脂正常個體中，循環(huán)脂蛋白所含的載脂蛋白B（apoB）的相對濃度。apoB含量以nmol/L計算，使用500 000作為定義的分子量[即：低密度脂蛋白（LDL）100mg/dl或2000nmol/L、極低密度脂蛋白（VLDL）5mg/dl 或100nmol/L、中密度脂蛋白（IDL）殘粒5mg/dl 或 100nmol/L和脂蛋白(a)10nmol/L*] ?*根據(jù)人群中位數(shù)。
在任何受影響的家族內，每一個兒童都有相等的、50%的隨機概率遺傳一種引起FH的突變。遺傳了一種FH突變的家族成員，與其未受影響的成員相比，有顯著升高的血漿LDL-C水平和相應的劑量依賴的終生顯著升高的ASCVD風險，這一事實提供了強有力的LDL導致ASCVD的證據(jù)。19根據(jù)PCSK9的GOF突變引起LDL-C濃度顯著升高和相應的ASCVD風險顯著升高，而PCSK9的LOF突變引起LDL-C濃度降低和相應的ASCVD終生風險顯著降低的補充觀察，這一結論顯著得到增強。20
來自前瞻性流行病學研究的證據(jù)
使用個體參與者數(shù)據(jù)對前瞻性觀察性流行病學研究的幾項大型匯總分析一致報道在暴露于血漿LDL-C水平絕對幅度與ASCVD風險之間，存在一種連續(xù)的對數(shù)線性關系。
新風險因素合作（ERFC）組報道了一篇匯總分析的結果。該分析納入了68項前瞻性研究，共302 430例入組時沒有血管疾病的個體參與者的數(shù)據(jù)，累積隨訪超過279萬人-年，期間發(fā)生了8857例非致命性心梗和928例冠心病死亡。21在這些研究中，血漿LDL-C濃度與非致命性心梗或冠心病死亡呈對數(shù)線性相關。雖然作者報告了在主要分析中在非HDL-C濃度和冠心病之間的關系，但納入這篇匯總分析中的所有研究都是測定總膽固醇、HDL-C和TG，并報告了以Friedewald方程估算的LDL-C濃度。ERFC作者指出，包括稱之為非HDL-C、HDL-C和TG的任何回歸模型，都是包括稱之為計算的LDL-C、HDL-C和TG的一種簡單的數(shù)學模型的重排。因此，在ERFFC分析中，根據(jù)分析中的定義，LDL-C的影響完全等同于非HDL-C對冠心病風險的影響。作者通過證明在涉及44 234例個體的8項研究亞樣本中，直接測定的mmol/L的LDL-C對冠心病的影響與非HDL-C（和計算的LDL-C）的影響幾乎是相同的，從而證實了這一事實。
同樣，前瞻性研究合作組報告了一篇匯總分析。該分析納入了61項前瞻性隊列研究，共892 337例基線時沒有心血管疾病的個體參與者數(shù)據(jù)，累積隨訪近1200萬人-年，期間發(fā)生了33 744例缺血性心臟病死亡。該匯總分析報告了在血漿總膽固醇與缺血性心臟病死亡率之間，存在一種強烈的、逐級的對數(shù)線性關系。22重要的是，在有HDL-C數(shù)據(jù)的153 798例參與者的亞樣本中，非HDL-C對缺血性心臟病死亡率的影響與mmol/L總膽固醇的影響幾乎是相同的。
總之，前瞻性流行病學隊列研究的匯總分析提供了連續(xù)而一致的證據(jù)，血漿LDL-C濃度與劑量依賴的增高ASCVD事件發(fā)生風險之間，存在強烈而呈對數(shù)線性相關的關系（圖2）。
圖2 ?在對孟德爾隨機研究、前瞻性流行病學隊列研究和隨機試驗進行的匯總分析中報告的LDL-C每單位變化與心血管疾病風險的線性關系。隨著隨訪時間的延長對數(shù)線性關系的斜度增高，意味著LDL-C對心血管疾病的風險有一種病因性和累積性影響。成比例的風險降低（Y軸）根據(jù)對數(shù)等級，然后取冪并轉換成百分數(shù)，被計算為1個相對風險（在孟德爾隨機研究中，用比值比（OR）估計；或在前瞻性流行病學隊列研究和隨機試驗中，用風險比（HR）估計）。納入的匯總分析是從如下途徑檢出的：（1）MEDLINE和EMBASE，使用檢索詞：匯總分析、LDL、和“心血管或冠心病”；（2）參與檢出匯總分析的列表；（3）來自GWAS聯(lián)盟的公共數(shù)據(jù)；（5）通過與ESC共識專家組成員的討論。我們納入了可用的最近匯總分析，對使用個體參與者數(shù)據(jù)的匯總分析給予優(yōu)先。試驗詞頭語：AF/TexCAPS,空軍/德克薩斯冠狀動脈粥樣硬化預防研究工作；ALERT,在腎移植中氟伐他汀評價；ALLHAT-LLT,降壓和降脂治療預防心臟發(fā)作試驗-降脂試驗；ALLIANCE,積極啟動降脂治療減緩新的心臟事件；ASPEN,在胰島素非依賴的糖尿病中預防冠心病的阿托伐他汀研究；ASCOT LLA,盎克魯斯堪的納維亞心臟預后試驗降脂組；AURORA,在規(guī)律透析治療的患者中評價使用瑞舒伐他汀的研究：生存率和心血管事件評價；CARE,膽固醇和復發(fā)事件；CARDS,阿托伐他汀治療糖尿病合作研究；CHGN,社區(qū)健康全球網絡；4D,德國糖尿病透析研究；ERFC, 新興風險因素協(xié)作；GISSI,意大利研究組關于鏈激酶急性心肌梗死的研究；?HOPE, 心臟結局預防評價研究；HPS, 心臟保護研究；?IDEAL, 通過積極降脂增強終點降低；IMPROVE-IT, 檢驗急性冠綜合征患者的結局：維多靈（衣折麥布/辛伐他汀）與辛代他汀；JUPITER,在一級預防中使用他汀的理由：一項評價瑞舒伐他汀試驗的干預試驗；LIPID,用普伐他汀治療缺血性疾病的長期干預；LIPS,氟伐他汀干預預防研究；MEGA, 日本成人一級預防組中高膽固醇的管理；POST-CABG,冠狀動脈旁路移植術后；PROSPER, 普伐他汀治療存在血管疾病風險的老年人；PROVE-IT, 普伐他汀或阿托伐他汀評價和感染治療；SHARP, 心臟和腎臟保護研究；TNT,治療達到新目標；WOSCOPS,西蘇格蘭冠心病預防研究。
來自孟德爾隨機研究的證據(jù)
雖然在對前瞻性隊列研究的匯總分析中，LDL-C與ASCVD風險之間的關系是很強的、逐級的和可重復的，但這些研究不是隨機的，因此不可避免的易受混雜因素、反向因果關系和其他偏倚類型的影響。孟德爾隨機研究將一種隨機方法引入到觀察性研究中，專門評價在一種暴露與一種后果之間觀察到的關系是否可能為因果關系。23
已經報道在多種基因中的眾多突變與較低的LDL水平相關。24，25這些突變每一種在一個過程開始時大致都是隨機遺傳的，有時稱為孟德爾隨機。因此，在這些基因之一遺傳一個降低LDL-C的等位基因，是與隨機分配到用一種降低LDL-C藥物治療是相似的，而遺傳另一等位基因與隨機分配到“常規(guī)治療”是相似的。如果研究中的突變僅僅與LDL-C相關而與其他脂質或非脂質多向性作用無關，和如果分配真的是隨機的話，那么，比較有和沒有這樣一種突變的人當中的ASCVD風險，就以類似于長期隨機試驗的方式，應當能提供較低的LDL-C水平對ASCVD風險因果關系的影響沒有混雜的估計。26
孟德爾隨機研究已經一致地證明了與較低的LDL-C水平相關（但與其他可能的ASCVD預測因素或中間體無關）的超過50個基因的突變，也與相應地降低冠心病風險相關，20，27-30因此，提供了強有力的證據(jù)，LDL與冠心病在病因上相關。其實，當每一種LDL-C突變的作用被劃分為對抗冠心病的作用時，在LDL-C水平絕對變化幅度與冠心病終生風險之間，就存在一種連續(xù)的、劑量依賴的和對數(shù)線性的因果關系。28，30
圖3 根據(jù)降低LDL-C的機制暴露于較低LDL-C的影響。A面板顯示基因突變或結合編碼當前可用的降低LDL-C治療靶點的基因多種突變的基因評分的影響，調整了降低LDL-C 0.35mmol/L的標準降低，與由LDL受體基因突變介導的降低LDL-C的影響相比較。B面板顯示主要通過LDL受體途徑降低LDL-C起作用的當前可用的治療的影響，調整到降低LDL?1mmol/L。A面板中自然隨機基因的數(shù)據(jù)和B面板中來自隨機試驗的數(shù)據(jù)都提示LDL-C對心血管事件風險的影響，對于通過上調改變LDL-C的LDL受體（被用于臨床醫(yī)學中以估計LDL顆粒濃度的變化）降低LDL-C的任何機制引起的LDL-C每單位改變大致是相同的，與LDL顆粒濃度的變化可能是一致的。
而且，當調整了LDL-C的標準減量時，每一種與LDL-C相關的基因突變，LDL-C每降低1單位，對冠心病都有顯著相似的影響，包括編碼通常用于降低LDL-C的藥物靶點【即3羥基-3甲基-戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR），為他汀的靶點；尼曼-匹克C1樣蛋白1（NPC1L1），為衣折麥布的靶點；前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型（PCSK9），為單克隆抗體alirocumab和evolocumab的靶點；見圖3】 的基因突變，每單位LDL-C降低對冠心病風險都有一種顯著相似的影響，沒有任何作用異質性的證據(jù)（I2=0%）。28，30，31這種觀察強烈意味著這些突變對冠心病風險的因果影響本質上完全是通過LDL介導的，因為涉及多種不同的降低LDL的生物學通路的眾多不同基因的突變，如果每一種都對ASCVD的風險有定向連續(xù)的和定量相似的多向作用，這是難以置信的。
圖4 原理圖顯示主要通過LDL受體通路上調LDL受體從而增加LDL清除起到降低LDL作用的所有治療。
總之 ，涉及超過30萬參與者和8萬例冠心病的孟德爾隨機研究的匯總分析提供了強勁的證據(jù)，LDL在病因上與ASCVD的風險相關，而LDL對ASCVD的致病作用在很大程度上獨立于LDL被“降低”的機制。
來自隨機對照試驗的證據(jù)
也許因果關系最強勁的臨床證據(jù)是由評價降低LDL-C的治療對心血管事件影響的隨機臨床試驗提供的（參考：圖4顯示了主要降低LDL-C的治療干預的主要作用部位）。然而，重要的是要注意，任何既定的各項試驗的解釋都可能受到其設計的顯著影響。一般來說，由于樣本量小或累積的事件數(shù)量少，在治療組間LDL-C濃度沒有產生顯著性差異而把握度不足的研究，和隨訪期短（2年或以下）的研究，更可能產生不能顯示統(tǒng)計學上顯著差異的結果。而且，一些降低LDL-C的治療（如雌激素）還有增高ASCVD風險的不良影響，這可能削弱或消除降低LDL-C的臨床獲益。對這些個別試驗的過度解釋可能導致偏倚的結論。因此，我們注重來自對隨機試驗匯總分析的整體證據(jù)。
在一篇對26項他汀試驗包括約17萬個體參與者數(shù)據(jù)的匯總分析中，用他汀平均治療5年,LDL-C每降低1mmol/L與主要心血管事件風險對數(shù)線性成比例地降低22%相關。32這種效果在治療的第一年中稍弱，繼而在隨后治療的每年中，LDL-C每降低1mmol/L心血管事件一致的、成比例的降低22-24%。33這種效果的幅度獨立于基線LDL-C水平，在基線時原先有和沒有心血管疾病的人中是相似的，在所有亞組研究中顯著的一致。32，33因此，這篇匯總分析提供了強有力的證據(jù)，表明用他汀通過抑制HMG-CoA還原酶降低血漿LDL-C水平，可導致主要心血管事件風險與LDL-C絕對降低幅度成比例的、劑量依賴的降低（圖2）。
圖5 ? 在所達到的LDL-C水平與絕對冠心病事件率或動脈粥樣硬化進展之間的線性關系。A面板顯示在隨機化他汀試驗中的絕對心血管事件率。B面板顯示用血管內超聲測得的動脈粥樣硬化進展。在A面板中，在一級預防試驗和在穩(wěn)定性冠心病患者中進行的二級預防試驗所達到的LDL-C 5年時與冠心病事件終點（致命性加非致命性心肌梗死、冠心病猝死）成比例降低相關，隨時間呈假設的線性率。?一級預防和二級預防關系的趨勢線幾乎是重合的。?關鍵: p，安慰劑; a，除了IDEAL外的活性治療組；s, 辛伐他汀；?a, 阿托伐他汀; 和HOPE-3, ?r, 瑞舒伐他汀。?詞頭語：?AFCAPS, 空軍冠狀動脈粥樣硬化預防研究；ASCOT, 盎格魯斯堪的納維亞心臟結局試驗；ASTEROID, 評估瑞舒伐他汀對血管內超聲推導的冠脈斑塊負荷影響的研究；CARE,膽固醇和復發(fā)性事件；CAMELOT, 氨氯地平與依那普利限制血栓形成發(fā)生的比較；?HOPE, 心臟結局預防評價研究；HPS, 心臟保護研究; IDEAL, 通過積極降脂增強終點降低；ILLUSTRATE,使用冠脈超聲評估通過抑制膽固酯轉移蛋白和升高高密度脂蛋白，管理血脂水平的研究；JUPITER, 在一級預防中使用他汀的理由：評價瑞舒伐他汀試驗的干預試驗；LIPID, 用普伐他汀治療缺血性疾病的長期干預；PRECISE IVUS,用膽固吸收抑制劑或合成抑制劑，經血管內超聲評估斑塊消退；PROSPER,普伐他汀治療存在血管疾病風險的老年人；REVERSAL, 積極降脂治療逆轉動脈粥樣硬化；4S 斯堪的納維亞辛伐他汀生存率研究；SATURN, 通過血管內超聲評價冠脈粥樣斑塊的研究：瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的效果；STRADIVARIUS, 關于使用利莫那班減輕動脈粥樣硬化發(fā)生的策略——血管內超聲的研究；TNT,治療達到新目標；WOSCOPS,西蘇格蘭冠心病預防研究 。
值得注意的是，在他汀試驗中，在每個隨機治療組中觀察到的每年絕對事件率與所達到的絕對LDL-C水平呈強烈和線性相關（圖5A）。34在這些研究中，LDL-C和apoB濃度每mmol/L變化對心血管事件風險有極為相似的影響。因此，證實了LDL-C在大多數(shù)情況下是LDL顆粒數(shù)量的一個滿意的替代指標。而且，對參與他汀治療的患者，行冠狀動脈內超聲研究，已經一致證實在LDL-C水平達到約1.8mmol/L（70mg/dl）時，冠狀動脈粥樣硬化斑塊容積的進展能顯著受到阻止（圖5B）35，36
重要的是，在大型隨機化心血管預后試驗中，非抑制HMG-CoA還原酶降低LDL-C的其他治療，也已被證明能降低心血管事件風險。衣折麥布通過與NPC1L1轉運蛋白結合抑制腸道的膽固醇吸收。37在納入IMPROVE-IT試驗的18 144例急性冠脈綜合征患者中，用衣折麥布加一種他汀治療，在試驗過程中比他汀單藥治療，降低LDL-C水平0.40mmol/L，并與主要心血管事件成比例地降低6.5%相關。38來自SHARP試驗的支持性證據(jù)是可用的，9270例慢性腎病患者，辛伐他汀加衣折麥布聯(lián)合治療與安慰劑進行了比較。聯(lián)合治療比安慰劑降低LDL-C 0.85mmol/L(33mg/dl)并降低了主要心血管事件17%。39在這兩項試驗中，所觀察到的成比例風險降低的幅度，與預期在用他汀單藥治療時從LDL-C相似的絕對降低的臨床獲益是一致的。這些數(shù)據(jù)表明他汀和衣折麥布每降低1個單位的LDL-C，對心血管事件的風險有相同的治療效果（圖3B）。這些發(fā)現(xiàn)也與自然隨機基因數(shù)據(jù)相一致，后者已經證明HMGCR和NPC1L1基因的突變，LDL-C每降低1個單位對心血管疾病的風險具有相同的生物學影響。31，40（圖3A）。
此外，在納入最近報道的FOURIER試驗的27 564例心血管病參與者中，用PCSK9單克隆抗體evolocumal添加到他汀方案中治療，在平均2.2年的隨訪期間，降低了LDL-C 1.4mmol/L(53.8mg/dl)，達到平均LDL-C水平0.78mmol/L(30mg/dl)，并降低了心血管死亡、心梗或卒中發(fā)生率20%。41，42當進行每年治療分析時，與由膽固醇治療試驗合作組（CTTC）報道的用他汀治療相比，evolocumal每降低LDL-C 1mmol/L，對多種不同的心血管風險幾乎有相同的影響。31這些試驗結果與最近的孟德爾隨機研究的結果是顯著一致的，后者表明PCSK9和HMGCR基因的突變，LDL-C每降低一個單位對心血管事件風險有幾乎相同的影響，因此，可精確預測PCSK9抑制劑使LDL-C每降低一個單位，將能達到大致如他汀同樣幅度的降低心血管事件風險。43FOURIER試驗的結果與最近的GLAGOV試驗的結果也是一致的。后者用evolocumal添加到他汀方案中治療降低了LDL-C水平1.45mmol/L，誘導了斑塊的消退，這似乎與所達到的絕對LDL-C水平直接成比例，即使在LDL-C水平低至0.95mmol/L(36.6mg/dl)時也是如此。44總之，這些研究結果強烈提示PCSK9抑制劑和他汀每降低LDL-C一個單位，在生物學上對心血管事件風險有相同的影響。
此外，在脂質研究臨床冠脈一級預防試驗中，用膽酸螯合劑消膽胺降低了LDL-C 0.7mmol/L并降低了心血管死亡或心梗相對風險19%。45同樣，在手術控制高脂血癥方案（POSCH）研究中，回腸旁路術降低了LDL-C 1.85mmol/L，并降低了心血管死亡或心梗相對風險35%。46在這兩項試驗中，所觀察到的風險降低與用他汀治療及他汀加衣折麥布聯(lián)合治療時觀察到的LDL-C每降低一個單位，心血管風險成比例地降低是一致的（圖2）。其實，在最近一篇對49項研究包括312 175例參與者和39 645次主要血管事件進行的匯總分析中，比較了9種不同類型降脂治療的效果，這些降低LDL-C的治療方法，LDL-C每降低1mmol/L，幾乎都與血管事件成比例一致性降低20-25%相關。47這些發(fā)現(xiàn)與孟德爾隨機研究的發(fā)現(xiàn)是一致的，證實降低LDL-C的獲益看來獨立于LDL-C被降低的機制（圖3）。
對此發(fā)現(xiàn)的一個顯著例外是膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑的作用。在最近報告的ACCELERATE試驗中，CETP抑制劑加一種他汀與他汀單藥治療相比，降低了LDL-C 0.75mmol/L，但沒有降低心血管事件風險。48迄今，對此發(fā)現(xiàn)我們缺乏一種機械的解釋，但是用evacetrapib由于收縮壓平均升高了1.5mmHg和/或可能HDL表型功能障礙導致對冠心病的不良影響可能構成了促發(fā)因素。此外，當CETP抑制劑加到他汀方案時，CETP抑制劑降低LDL顆粒的作用似乎變弱，于是測定的LDL-C與apoB降低之間不一致。48正在進行的納入30 000人的、用CETP抑制劑anacetrapib的REVEAL試驗，將提供將CETP抑制劑加到他汀方案對心血管事件風險影響的更明確的證據(jù)。
因果關系的標準
在這篇綜述中討論的對證據(jù)的嚴格評價證明，在血漿LDL-C濃度和ASCVD風險之間的關系，滿足因果關系的全部標準（表1）。49其實，前瞻性流行病學研究、孟德爾隨機研究和隨機干預試驗都證明，在暴露于LDL-C絕對幅度與ASCVD風險之間，存在一種顯著一致的、劑量依賴的對數(shù)線性關系，并共同證明LDL-C對ASCVD風險的影響隨著暴露時間的延長而升高（圖2）。在多方面證據(jù)之間的這種一致性，最突出的是在沒有偏倚的自然隨機遺傳數(shù)據(jù)與眾多隨機試驗使用多種不同藥物降低LDL-C結果之間的顯著一致性，提供了壓倒性臨床證據(jù)，LDL導致ASCVD，而降低LDL-C就降低心血管事件風險。
暴露于LDL對ASCVD累積影響的證據(jù)
孟德爾隨機研究表明長期暴露于較低的LDL-C，LDL-C每低一個單位，當與生命晚期動脈粥樣硬化發(fā)生后才啟動他汀短期治療相比，可使心血管疾病成比例地降低60%。28這一發(fā)現(xiàn)表明，LDL對ASCVD風險的致病作用是由暴露于LDL-C的絕對幅度和累積持續(xù)時間決定的。這一發(fā)現(xiàn)與WOSCOPS試驗長期隨訪隨時間觀察到的獲益增加是一致的。50
表2 基于治療前LDL-C、LDL-C降低的絕對幅度和治療的總持續(xù)時間，預期成比例的風險降低
治療推薦：LDL-C 每降低1單位預期的臨床獲益，表達為預期成比例的風險降低(%)。成比例的短期風險降低是基于經過5年，LDL-C每降低1?mmol/?L，預期風險降低22%，根據(jù)隨機化試驗估計或按照[(1-0.78 (LDL-C絕對降低mmol/L))\u0003100]計算。長期風險的成比例降低是基于經過40年暴露，LDL-C每降低1?mmol/?L，根據(jù)孟德爾隨機研究的估計和按照[(1-0.46?(LDL-C絕對降低mmol/L))\u0003100]計算，預期風險降低54%。對于任一特定治療持續(xù)時間LDL-C每降低1mmol/L預期的成比例風險降低，按照?[(1-e(-0.249 t (治療的年數(shù)?- 5) \u0003 (-0.0152)))\u0003100]計算。
ASCVD=動脈粥樣硬化性心血管病疾病。
表3 基于基線心血管病絕對風險和治療前的LDL-C，降低LDL-C治療5年，預期的短期絕對風險降低和需要治療的例數(shù)
治療推薦：LDL-C每降低1單位預期的臨床獲益。成比例的短期風險降低是基于經過5年，LDL-C每降低1mmol/L預期風險降低22%，?根據(jù)隨機化試驗估計和按照[(1-0.78 (LDL-C絕對降低?mmol/L))\u0003100]計算。絕對風險持續(xù)時間按照[ARR = Column 1 - Column 5]，和需要治療的例數(shù)按照?[(1 \u0004 ARR) \u0003 100]計算。
CVD=心血管疾病；?ASCVD=動脈粥樣硬化性心血管疾病；?ARR=絕對風險降低；?NNT=需要治療的例數(shù)
表4基于基線心血管病絕對風險和治療前的LDL-C，降低LDL-C治療（或暴露）30年，預期的長期絕對風險降低和需要治療的例數(shù)
治療推薦：LDL-C每降低1單位預期的臨床獲益。成比例的長期風險降低是基于經過40年暴露，LDL-C每降低1mmol/L，預期風險降低54%，根據(jù)孟德爾隨機研究估計和按照[(1-0.46 (LDL-C 絕對降低?mmol/L))\u0003100]計算。絕對風險降低按照[ARR = Column 1 - Column 5]，需要治療的例數(shù)按照[(1\u0004ARR) \u0003100]計算。
CVD=心血管疾病；?ASCVD=動脈粥樣硬化性心血管疾病；?ARR=絕對風險降低；?NNT=需要治療的例數(shù)。
因為LDL-C對ASCVD風險的影響看來是因果性的并隨時間推移累積的，故比當前推薦的更早地降低血漿LDL-C水平，可能引起比在短期隨機試驗中明確的更大比例的終生ASCVD風險降低。綜合來自孟德爾隨機研究和隨機試驗可用的證據(jù)表明，LDL-C每降低1mmol/L，治療的第1年可降低ASCVD相對風險約10%，治療的第2年可降低約16%，治療的第3年降低約20%，推測與任何潛在的斑塊負荷穩(wěn)定相關。33那么，在第3年后每年治療預期LDL-C每降低1mmol/L，可使ASCVD進一步成比例降低1.5%(表2-4)。因此，用降脂藥治療5年，LDL—C每降低1mmol/L應能降低ASCVD相對風險約20-25%，而治療40年（或大致相當于暴露于較降的LDL-C40年），預期LDL-C每降低1mmol/L將降低ASCVD約50-55%（圖2）。
治療的推薦
證據(jù)明確表明通過提高肝臟LDL受體數(shù)量能降低ASCVD（圖4）。因為降低LDL-C，每單位LDL-C的絕對降低，應當對ASCVD的風險有恒定的影響，還因為LDL-C對ASCVD風險有因果和累積的影響，那么，一個人能從降低LDL-C預期的成比例的風險降低，將取決于其基線LDL-C水平、LDL-C降低的絕對幅度和降脂治療的持續(xù)時間。同樣，一個人從降低LDL-C能預期的絕對風險降低，將取決于其基線的ASCVD風險水平、基線LDL-C水平、LDL-C降低的絕對幅度和降脂治療的持續(xù)時間。
表2-4提供了基于一個人的基線ASCVD風險、基線LDL-C和降脂治療持續(xù)時間，通過降低血漿LDL-C濃度所能達到的潛在臨床獲益的估計，表達為預期成比例的和絕對的風險降低。醫(yī)生可利用這個信息與其病人討論關于根據(jù)LDL對ASCVD風險的病因作用、降低LDL-C的潛在獲益。
暴露于LDL對ASCVD致病作用的其他影響
除了LDL外，業(yè)已報道很多其他的暴露也是與ASCVD風險相關的，包括收縮壓升高、糖尿病和吸煙。1孟德爾隨機研究和隨機試驗的匯總分析都證明了跨越各種不同水平的風險因素，LDL-C的變化對ASCVD風險都有非常一致的成比例的影響。因此，無論其他風險因素存在與否，一個既定的LDL-C的絕對降低，與ASCVD風險同等成比例的降低相關。然而，因為與較少風險因素的人相比，有更多風險因素的人有更高的ASCVD絕對發(fā)生率，一般來說，對于風險因素數(shù)量增多的人或在心血管疾病風險較高的人中，LDL-C每降低1mmol/L，恒定的成比例的風險降低將轉化成更大的絕對風險降低。
最后，一個重要的進一步研究的領域是識別最可能從降低LDL-C治療獲益的人。LDL將被保留在動脈內膜，導致動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生和生長的概率，隨著循環(huán)LDL顆粒濃度增高而增高。6由于LDL顆粒的儲留是一種概率事件，因此，人們可以預期有相似LDL-C水平的人，將有一個潛在動脈粥樣硬化斑塊負荷的分布。遺傳因素可能影響一個人的動脈內膜內或多或少地儲留LDL-C，或影響LDL顆粒儲留的程度，激發(fā)影響斑塊生長率和斑塊破裂傾向的炎癥過程或氧化改變。
其實，在GWAS中，與ASCVD最強相關的很多基因突變是為動脈壁成分編碼的基因，它可改變對儲留LDL的易感性或改變對動脈壁內聚集LDL的反應。27這種假設與對他汀試驗匯總分析的結果是一致的，后者報道基因ASCVD風險評分最高三分位的人，與基因風險評分最低三分位的人相比，LDL-C每降低1mmol/L可使心血管事件風險有更大比例的降低。53在這項研究中采用的基因評分可能納入了引起對儲留LDL顆粒更易感的變量。識別影響內膜內儲留LDL顆粒概率的基因和其他因素，是正在研究的一個活躍領域，通過識別對LDL-C不良影響易感的人，因此，也最可能從降低LDL-C治療獲益的人，最終可能有助于心血管病預防的個體化。
方框1 作為ASCVD一種致病因素的LDL：關鍵含義
結論
總之，在此討論的來自遺傳學研究、前瞻性流行病學隊列研究、孟德爾隨機研究和隨機化試驗的強烈而一致的證據(jù)，得到了呈現(xiàn)在關于LDL因果關系的第二個共識聲明中的機械證據(jù)的支持，明確了LDL不僅僅是風險增高的一種生物標志物，而且也是ASCVD病理生理的一種因果關系。這個結論的關鍵內涵列于方框1。
參考文獻：略
