作者，Evil Genius

空間轉錄組慢慢走向臨床了，細胞之前的空間關系推斷藥物的療效已經取得了很好的進展。

今天我們分享文獻

知識積累

乳腺癌是最常診斷的癌癥，也是全世界女性癌癥相關死亡的主要原因。

人表皮生長因子受體2陽性（HER 2+）乳腺癌約占所有乳腺癌病例的15%- 20%，其特征在于HER 2蛋白的過表達，并與侵襲性腫瘤行為和低增殖相關。

近年來，HER 2靶向治療的進展，如單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑和抗體-藥物偶聯物（ADC），顯著改善了此類疾病患者的結局，使其轉化為更易于管理的亞型。

SHRA 1811新輔助治療敏感性相關的獨特患者特征，目的是指導這種新型抗HER 2 ADC的精確臨床應用。

結果1、HER 2 + FASCINATE-N治療組和組學維度

隊列數據（包括臨臨床診斷結果）。

多組學分析，主要是空間組學（WES + WGS + RNA + Spatial）。

結果2、臨床病理和分子變量與SHR-A1811的療效相關

在SHR-A1811單藥治療組中，療效結果顯示38例患者達到pCR（pathological complete response），pCR率為63.3%。

關于基因組特征，在整個隊列或任一HR亞組中，pCR組和非pCR組之間的體細胞突變和拷貝數變異（CNV）均無顯著差異，這也得到了WGS數據的證實。

轉錄水平的差異，pCR和非pCR腫瘤之間的直接比較揭示了pCR腫瘤中免疫相關基因的上調，以及非pCR腫瘤中雌激素相關基因的上調（GSEA）。

考慮到不同HR狀態的腫瘤之間療效相關的臨床病理特征的顯著差異，在每個HR亞組中進行了差異分析。在HR+腫瘤中，非pCR樣本始終表現出較高的雌激素相關基因表達，如PGR和GREB1。GSEA分析顯示富集雌激素通路，其中“早期標志性雌激素反應”和“晚期標志性雌激素反應”顯著富集。非pCR患者有限的樣本量導致較少的差異表達基因（DEG）和較少的顯著富集基因集。

總體而言，HR+和HR組之間的pCR率和療效相關變量存在顯著差異，強調在進一步研究生物標志物時需要HR分層。這些結果表明，不同HR狀態的患者可能對SHR-A1811表現出不同的反應機制。?

結果3、計算病理學和Xenium描繪了空間特征

腫瘤的空間組織與新型抗HER 2 ADC的治療反應有關。

在HR患者中，H& E染色的WSI的分析突出了免疫細胞的比例、腫瘤和免疫細胞之間的空間拓撲相互作用以及基質細胞。相反，在HR+患者中，主要在HER2 IHC染色的WSI分析中觀察到顯著結果，特別是關于HER2強陽性、HER2弱陽性和HER2無效腫瘤細胞之間的空間相互作用。這些不同的微環境表明拓撲相互作用模式可能影響SHR-A1811的療效，TME中的細胞在HR患者中起主要作用，而HR+患者中的腫瘤細胞本身起主要作用。

Xenium數據進一步確定了細胞類型的空間分布。

結果4、癌細胞-細胞毒性T細胞相互作用是HR-亞組中SHR-A1811應答的關鍵因素

如計算病理學分析所示，免疫細胞的比例（Pi_Immune_in_all_cells）是HR亞組中與治療功效最顯著相關的變量。然而，在HR+亞組中未觀察到顯著差異。

在將T細胞細分為亞群后，所有T細胞亞群在pCR組中更豐富，其中細胞毒性T細胞在pCR腫瘤和非pCR腫瘤之間的比例差異最大.

使用空間配體-受體（L-R）相互作用分析來鑒定表現出強功能性通信的細胞對。在HR患者中所有顯著的L-R對中，癌細胞（配體）-細胞毒性T細胞（受體）對最常見（92對），其次是癌細胞（受體）-細胞毒性T細胞（配體）相互作用（76對）。具體而言，關于癌細胞（配體）-細胞毒性T細胞（受體）相互作用，非pCR組表現出增加的PDCD 1 LG 2（PDL 2）-PDCD 1相互作用（p = 0.043），pCR組表現出增加的HLA-A-CD 8A相互作用（p = 0.062）.采用多重免疫組化（mIHC）進一步揭示了PDCD 1-PDCD 1 LG 2在治療過程中的作用，分析發現，與HR+腫瘤相比，HR+腫瘤中PDCD 1+細胞毒性T細胞在所有細胞毒性T細胞中的比例增加更顯著。

所有腫瘤中PDCD1LG2+腫瘤細胞的比例在HR腫瘤中無顯著變化，但在HR+腫瘤中顯著降低. 表明SHRA 1811對不同HR亞組的TIME的重塑作用不同。除了關注兩種特定細胞類型之間的空間關系的L-R分析外，還對由多個細胞亞型組成的空間niche進行了聚類。在所有生態位中，生態位4是唯一一個比例與療效相關的生態位，更高比例傾向于pCR。與其他niche相比，niche4含有最少的癌細胞和最多的細胞毒性T細胞。在空間上，niche4代表浸潤到癌細胞中的細胞。并且niche4內的癌細胞和細胞毒性T細胞之間的連接程度在所有niche中是最高的，表明這兩種細胞類型之間的強相互作用，這進一步突出了癌細胞-細胞毒性T細胞關系的作用。

總之，分析發現免疫細胞（特別是細胞毒性T細胞）的比例和空間相互作用與乳腺癌患者對SHRA 1811的反應相關，尤其是HR患者。?

結果5、HR+患者中HER 2+癌細胞的空間分布與SHR-A1811應答相關

區分了癌細胞的HER 2表達模式，并使用計算病理學研究了其空間分布以及單細胞水平的拓撲相互作用。對于HER2強陽性腫瘤，空間連接邊長（p = 0.0091）和子圖的數量與較差的治療功效顯著相關，而它們的空間連接程度與改善的治療功效相關。總體來說，這些指數表明具有均勻分布的HER2強陽性腫瘤細胞的腫瘤傾向于達到pCR，而具有聚集分布的那些更可能是非pCR。

進一步研究了與先前描述的HER2強陽性腫瘤細胞的空間模式相關的潛在分子機制，使用Xenium數據，我們發現腫瘤細胞的緊密性和聚集性與ESR1下游基因的表達升高相關，例如PGR和CCND1，其編碼與CDK4和CDK6結合的細胞周期蛋白D。

分析了HER 2表達的異質性，以探討其對SHR-A1811療效的預測價值。分析發現，HER 2-weak和HER 2-weak plus HER 2-null腫瘤細胞比例較高與非pCR結果顯著相關，尤其是在HR+患者中。HER 2-weak plus HER 2-null比例最高的腫瘤均被歸類為HER 2 IHC score 2+，此外，HER 2-弱細胞的比例與SHR-A1811功效之間的關系似乎比HER 2-弱加HER 2-無效細胞的比例更強，這表明精確鑒定HER 2強度的價值。

結果6、基于多模態數據和集成學習算法構建SHR-A1811療效預測模型

文獻開發了一種針對SHR-A1811的創新療效預測模型。

最后我們來看看分析方法

基因組學的分析

空間組學分析（IHC）

Xenium數據分析

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