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????對藥物臨床試驗中AE的相關問題從4大方面詳細總結：
···AE的定義、收集、分級及其與試驗用藥品的相關性
···AE的處理、記錄、隨訪和報告
···實驗室檢查異常有無臨床意義與是否為AE的關系
···有關AE的常見案例
????各種案例，非常具體實用，直擊目前臨床試驗過程中申辦方和研究者進行AE管理時遇到的疑點、難點！該高級別監管機構發表的參考文章，有助于在進行AE管理時有據可參！
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來源：中國臨床藥理學雜志 2020年第36卷第23期（12月）
作者：張正付 李萌 燕娟 劉珊 寧靖
國家藥品監督管理局·食品藥品審核查驗中心
關鍵詞：藥物臨床試驗; 安全性評價; 不良事件
?摘要
不良事件是藥物臨床試驗重要的安全性評價指標，其是否被正確收集和評估，將直接影響試驗藥物的安全性評價結果。目前，我國藥物臨床試驗中，研究者在不良事件的收集、評估、隨訪和報告等方面存在諸多問題，影響了試驗藥物的安全性評價和對受試者的保護。本文針對藥物臨床試驗中不良事件的相關內容進行探討，希望對今后藥物臨床試驗的順利開展提供有益幫助。同時，歸納總結了藥物臨床試驗中一些有關不良事件的常見案例，旨在提醒研究者，應加強對不良事件的管理，避免類似問題的發生。
正文
藥物臨床試驗是指以人體（患者或健康受試者）為對象的試驗，意在發現或驗證某種試驗藥物的臨床醫學、藥理學以及其他藥效學作用、藥物不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR），或者試驗藥物的吸收、分布、代謝和排泄，以確定藥物的療效與安全性的系統性試驗[1]。藥物臨床試驗是新藥研發的重要環節。試驗藥物能否獲批上市，需結合藥物的有效性和安全性結果，科學評價其獲益和風險比來確定。在藥物臨床試驗過程中，除需關注有效性評價外，安全性評價也是全面、客觀評價試驗藥物不可或缺的內容。試驗藥物安全性評價不僅可以評估受試者安全風險，為試驗藥物能否獲批上市提供充分的依據，而且是起草和撰寫藥品說明書安全性信息（如ADR、禁忌、注意事項等）的重要依據，為上市后臨床合理用藥提供重要的安全保障。
不良事件（Adverse Event，AE）是藥物臨床試驗安全性評價指標之一。AE是否被正確收集和評估，將直接影響試驗藥物的安全性評價，進而會影響到試驗結果的科學可靠和藥品上市后的用藥安全。隨著藥品醫療器械審評審批制度改革的深入和國家對藥物臨床試驗監管的不斷加強，我國藥物臨床試驗水平盡管得到了很大提高，但仍存在不足，尤其在AE收集、評估、隨訪和報告等方面，還存在諸多問題，影響了藥物臨床試驗質量和受試者的安全，并制約著我國藥物臨床試驗事業的進一步發展。本文針對藥物臨床試驗中AE的相關內容進行探討，希望對今后藥物臨床試驗的順利開展提供有益幫助。同時，歸納總結了藥物臨床試驗中一些有關AE的常見案例，旨在提醒研究者，應加強對AE的管理，避免類似問題的發生。
1 AE的定義、收集、分級及其與試驗用藥品的相關性
1.1 AE的定義
藥物臨床試驗中的AE，是指受試者接受試驗用藥品后出現的所有不良醫學事件，可以表現為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥品有因果關系[1]。AE包括嚴重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）、重要不良事件（Significant Adverse Event）和非預期不良事件（Unexpected Adverse Event，UAE）。SAE是指受試者接受試驗用藥品后出現死亡、危及生命、永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時間，以及先天性異常或者出生缺陷等不良醫學事件[1]。重要不良事件，指的是除SAE外，發生的任何導致采用針對性醫療措施（如停藥、降低劑量和對癥治療）的AE和血液學或其他實驗室檢查明顯異常[2]。UAE是指AE的性質、嚴重程度或頻度，不同于先前方案或其他相關資料（如研究者手冊、藥品說明）所描述的預期風險[3]。
1.2 AE的收集
藥物臨床試驗安全性評價主要關注受試者接受試驗藥物后出現的AE及其發生率、持續時間、嚴重程度、結局，以及與試驗藥物及其劑量的關系等，并重點關注SAE、重要不良事件和UAE，以評價試驗藥物對受試者的預期風險[4]。在藥物臨床試驗中，研究者通常通過實驗室檢查結果（包括生化學和血液學指標）、生命體征、臨床不良事件（疾病、體征、癥狀）[5]，以及基于試驗藥物前期研究或者同類藥物相關文獻報道等而設定的臨床試驗需要特別關注內容，來收集受試者在試驗期間發生的AE。藥物臨床試驗安全性評價需要收集的AE應具有以下4個要素。
一是，需要與試驗方案規定的基線相比較。受試者在篩選期間正常，接受試驗用藥品后，新出現的癥狀、體征、疾病或者實驗室檢查異常，應作為AE收集。受試者在篩選期間已存在癥狀、體征、疾病或者實驗室檢查異常，接受試驗用藥品后，原有癥狀、體征、疾病或者實驗室檢查異常加重的，應作為AE收集；而原有癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常仍存在且沒有加重的，則不屬于AE。
二是，應在試驗用藥品治療后出現。簽署知情同意書意味著臨床試驗的開始。若受試者簽署知情同意書后，因意外導致骨折，廣義上來說，肯定是一個AE，但對于臨床試驗來說，需要區分是在接受試驗用藥物治療之前出現還是之后出現。如果在接受試驗用藥物治療之后出現，則應作為AE收集；如果在接受試驗用藥物治療之前出現，則不屬于藥物臨床試驗意義上的AE，不需收集。
三是，AE范圍應包括臨床癥狀（如惡心、疲勞、眩暈、腹痛、瘙癢等）、體征（如黃疸、皮疹、發熱等）、疾病和實驗室檢查異常等。其中臨床癥狀、體征和疾病為臨床表現，研究者比較容易做出醫學判斷，常將其作為臨床不良事件收集。而基于實驗室檢查異常的AE，主要依賴于研究者的主觀判定，隨意性較大，易引起偏倚，具有局限性。研究者通常將有臨床意義的實驗室檢查異常作為臨床不良事件收集；而無臨床意義的實驗室檢查異常，盡管也屬于AE，但研究者往往會忽視而未收集。因此，為全面客觀評價試驗藥物的安全性，臨床試驗方案設計時，常將臨床不良事件（如疾病、臨床癥狀和體征、實驗室檢查明顯異常）和生命體征檢查、實驗室檢查異常分別進行統計分析，彌補了研究者主觀判定的不足。某項指標如果不是臨床試驗方案要求強制檢查，對于該指標的惡化，若研究者判斷無臨床意義且無臨床體征或癥狀，通常也不作為AE收集。
四是，需考慮AE是否為目標適應證疾病進展的表現或伴隨疾病在試驗期間的擇期治療。如果AE被認為是試驗藥物目標適應證的表現或癥狀（如治療糖尿病藥物臨床試驗中的糖化血紅蛋白值、升白細胞藥物臨床試驗中的白細胞數值、腫瘤疾病等），接受試驗用藥物治療后，所治療的疾病若出現癥狀加重、病情惡化、死亡等，盡管理論上屬于AE的范疇，但由于上述變化是目標適應證疾病進展的一種表現，臨床試驗通常不收集和報告該類AE或SAE，而是作為臨床試驗的療效指標來評價。因擇期手術治療而住院或延長住院的，通常也不作為AE或SAE收集。
1.3 AE分級
臨床試驗中常見的AE分級標準主要有2種。
一是，根據AE的嚴重程度，將AE劃分為輕、中、重3級。輕度：容易耐受，不需要治療，且不影響受試者日常活動的事件。中度：導致輕微不便或需要給予治療措施，且影響受試者日常活動的事件。重度：需要全身藥物治療或其他治療，對受試者日常活動有重大影響，且可能致殘的事件。
二是，采用如美國國立癌癥研究所常見不良反應事件評價標準（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE）、世界衛生組織（World Health Organization，WHO）等分級標準，根據AE的嚴重程度進行5級劃分。
1級：輕度，無臨床癥狀或有輕微臨床癥狀；或僅有臨床或實驗室檢查異常；無需進行干預，不需對癥處理，不需停藥。
2級：中度，需要最小的、局部的或無創傷的干預；或日常生活活動受限。主訴不適，需對癥處理，不需停藥。
3級：嚴重或者具重要醫學意義但暫時不會危及生命；導致住院或延長住院時間；致殘；日常生活自理受限。主訴明顯不適，需對癥處理，并需暫停用藥。
4級：危及生命，需要緊急干預。
5級：與AE相關的死亡。
1.4 AE與試驗用藥品的相關性
試驗用藥品由于其本身的藥理作用、藥品中含有的雜質或其制劑中的輔料等，在產生療效的同時，往往也會導致ADR。ADR指臨床試驗中發生的任何與試驗用藥品可能有關的對人體有害或者非期望的反應[1]。藥物臨床試驗的目的之一就是要發現或驗證試驗藥物的ADR，以確定其安全性。因此，臨床試驗中，研究者應認真仔細觀察ADR，并需重點關注可疑且非預期嚴重不良反應（Suspicious and Unexpected Serious Adverse Reactions，SUSAR）。SUSAR指臨床表現的性質和嚴重程度超出了試驗藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預期的嚴重不良反應[1]。
AE既可能與疾病本身有關，也可能與試驗用藥品有關。研究者需考慮各方面因素，包括受試者的既往病史、伴隨疾病以及用藥時間或用藥狀況等，客觀評估AE與試驗用藥品之間的相關性。AE與試驗用藥品的相關性判斷，通常考慮5個因素。①用藥時間與AE的出現有無合理的先后關系；②AE是否符合該藥物已知的ADR類型；③AE是否可以用病理狀況、合并用藥、現用療法等原因解釋；④停藥或減量后，AE是否消失或減輕；⑤再次接觸同樣藥物后，AE是否再次出現同樣反應。
藥物臨床試驗中，ADR常采用5級評價標準：肯定有關、可能有關、可能無關、肯定無關、無法判定；或采用6級標準：肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、待評價、無法判定。
2 AE的處理、記錄、隨訪和報告
2.1 AE的處理
充分保障受試者的安全是藥物臨床試驗的首要條件。試驗藥物具有不確定性，既可能治愈疾病，也可能會對受試者造成傷害，甚至危及生命。因此，在臨床試驗期間，研究者或其授權的臨床醫生需承擔所有與臨床試驗有關的醫學決策。當受試者出現與試驗相關的AE，包括有臨床意義的實驗室檢查異常時，應保證受試者得到妥善的醫療處理[1]，如停藥、降低劑量或需要其他重要的伴隨治療等。同時，為避免臨床試驗出現更嚴重后果，研究者應決定是否終止或者暫停臨床試驗，以保護受試者的權益和安全。藥物臨床試驗中出現大范圍、非預期的嚴重不良反應，申辦者和藥物臨床試驗機構應當立即停止藥物臨床試驗。必要時，藥品監督管理部門依職責可以責令調整臨床試驗方案、暫停或者終止藥物臨床試驗[6-7]。
2.2 AE的記錄
臨床試驗期間發生的AE，無論是否與試驗用藥品有關，研究者均應詳細記錄處理經過及結果。有關AE的醫學文件，包括實驗室檢查的申請單和檢查結果報告單，均應保存在原始文件中，并保證原始記錄真實、準確、完整。所有記錄均應有研究者的簽名和簽署日期。
AE記錄的內容包括，用醫學術語描述的AE名稱、臨床癥狀/體征、發生的起止時間、嚴重程度、采取的措施，以及結局等，并判定其與試驗用藥品之間的相關性。采取的措施主要包括：未采取措施、調整試驗用藥品劑量或暫時停藥、停止使用試驗用藥品、合并用藥、采用非藥物治療、住院或延長住院時間。AE結局主要為痊愈、好轉、未愈、惡化、死亡、失訪或未知等。
2.3 AE的隨訪
對臨床試驗期間發生的所有AE，無論是否與試驗藥物相關，研究者都應選擇住院、門診、家訪、電話等方式對受試者進行密切隨訪觀察，評估AE的嚴重性、嚴重程度及與試驗用藥品的相關性；在隨訪過程中，應給予受試者必要的處理和治療措施，直到妥善處理或病情穩定。
研究者不僅需要在臨床試驗期間對AE進行隨訪，必要時甚至持續到試驗結束之后，直至AE完全消除或穩定、或受試者失訪、死亡，并在研究病歷和病例報告表中記錄隨訪數據；如試驗方案有規定，則以方案規定的結束點為止。對因AE退出研究的受試者，也應密切隨訪，記錄轉歸及相關數據[8]。
2.4 AE的報告
AE應按照相關法律法規、臨床試驗方案、倫理委員會和申辦者的要求，在規定的期限內進行報告。
除試驗方案或者其他文件（如研究者手冊）中規定不需立即報告的SAE外，研究者應當立即向申辦者書面報告所有SAE，隨后應當及時提供詳盡、書面的隨訪報告。試驗方案中規定的、對安全性評價重要的AE和實驗室異常值，應當按照試驗方案的要求和時限向申辦者報告。涉及死亡事件的報告，研究者應當向申辦者和倫理委員會提供其他所需要的資料，如尸檢報告和最終醫學報告。研究者應當向倫理委員會報告由申辦方提供的SUSAR[1]。
3 實驗室檢查異常有無臨床意義與是否為AE的關系
實驗室檢查異常是指檢查結果超出了實驗室檢查參考值范圍，其檢查結果主要為臨床疾病診斷和醫療干預提供信息。有臨床意義（Clinical Significance，CS），說明這項異常可能是由某種疾病或者因素引起，或者代表了身體的某種顯著變化，對臨床疾病的診斷和后續的醫療干預措施具有一定的參考價值；無臨床意義（No Clinical Significance，NCS），說明這項異常對臨床疾病的診斷沒有判斷依據和參考價值，不需要進行任何醫療干預。實驗室檢查異常是否有臨床意義，研究者很難單憑實驗室檢查參考值范圍進行判定，而是需要結合受試者的臨床癥狀、體征或其他輔助檢查等，以確認是否達到某項疾病的診斷標準。如果受試者某個實驗室檢查明顯異常，或者異常并伴有相關臨床癥狀、體征或疾病，研究者通常會判定為CS；如果受試者某個實驗室檢查異常，但沒有相關的臨床癥狀、體征或疾病支持，研究者往往會判定為NCS。
實驗室檢查異常是否為AE，需要和試驗前的基線比較來確定。實驗室檢查基線正常，接受試驗用藥品治療后異常，或檢查異常較基線惡化，都提示試驗用藥品可能具有潛在的風險或毒性，如果沒有明確合理的解釋，如生理情況、儀器等外界因素引起等，都應當視為AE。
實驗室檢查異常有無臨床意義與是否為AE是2個不同的概念，兩者之間沒有必然的關系[9-10]。AE并不意味著實驗室檢查異常有臨床意義。如環磷酰胺等抗腫瘤藥，化療會引起肝毒性ADR，短期內會出現轉氨酶升高，當其AE符合CTCAE 1級或2級標準時，因沒有嚴重到影響研究者的醫學決策，在臨床疾病診斷方面也沒有參考價值，研究者往往容易忽視，通常會判定這類實驗室檢查異常為NCS；當其AE符合CTCAE 3級或4級標準時，提示受試者肝臟功能發生了損害，或者需要對受試者采取干預措施，研究者才會判定這類實驗室檢查異常為CS。因此，臨床試驗過程中，研究者基于實驗室檢查異常收集的AE，均是有臨床意義的AE，而無臨床意義的AE通常未被收集。實驗室檢查異常有臨床意義，也不意味著就是AE。如具有糖尿病病史的受試者在臨床試驗過程中，實驗室檢查血糖值會高于正常值范圍，其異常為CS，但因屬于基礎疾病，該異常不應被判定為AE。
4 有關AE的常見案例
臨床療效反映的是治療措施的有效性，而AE反映的是治療措施的安全性，兩者對藥物臨床試驗來說同等重要，缺一不可。部分研究者由于科研態度不嚴謹、藥物臨床試驗質量管理規范（Good Clinical Practice，GCP）知識不足、培訓不到位，或者僅憑臨床醫療經驗判斷而忽略臨床試驗的研究目的等原因，導致其在AE的收集、評價和報告等方面存在諸多問題。常見的AE相關問題歸納如下。
4.1 不關注或隨意判定實驗室檢查異常
如受試者篩選期血壓為110/75mmHg，訪視5時血壓為94/42mmHg，研究者未對異常值進行判定；臨床試驗批件要求特別注意對各種局部反應以及心電圖、血壓波動等方面的觀察，臨床試驗過程中，多例受試者使用試驗藥物后，收縮壓和舒張壓均明顯升高，研究者均未判定異常是否有臨床意義，是否與試驗藥物有關；臨床試驗方案規定“需要特別關注轉氨酶增高”，臨床試驗過程中，多例受試者使用試驗藥物后，出現谷草轉氨酶（Glutamic-oxaloacetic Transaminase，GOT）或谷丙轉氨酶（Glutamic-pyruvic Transaminas，GPT）升高、肝功能異常等，研究者均判定為與試驗藥物無關；受試者入組時尿潛血隱性，臨床試驗過程中，其中7次訪視的尿潛血呈陽性，研究者均判定為NCS；受試者具有糖尿病病史，研究過程中所有葡萄糖檢測結果均異常，而研究者均判定為NCS。
4.2 對AE的判定標準不一致
如受試者在訪視5時，促甲狀腺激素（Thyrotropin，TSH）為10.25mU·L-1（正常值范圍為0.27~4.20mU·L-1），研究者判定為“CS，1級”，而在訪視6和訪視11時，TSH分別為7.87mU·L-1和7.07mU·L-1，研究者均判定為“CS，2級”；受試者在訪視1，B超提示有盆腔積液5mm，研究者判定為“CS，與盆腔炎有關”，而在訪視2，B超提示有盆腔積液13mm，研究者判定為“NCS”；受試者在訪視4時，直接膽紅素為7.1μmol·L-1（正常值范圍0~7μmol·L-1），研究者判定為“CS，1級”，而在訪視8時，直接膽紅素為9.1μmol·L-1，研究者判定為“NCS”。
4.3 AE漏記
如受試者試驗期間住院病歷記錄出現“發熱、白細胞升高、可見膿性尿液”，考慮泌尿系感染，研究者未記錄AE；受試者血常規在篩選期正常，訪視2時，血紅蛋白（Hemoglobin，HGB）、血細胞比容（Hematocrit，HCT）、紅細胞（Red Blood Cell，RBC）下降，研究者判定為CS，并與疾病本身有關，未記錄AE；臨床試驗過程中，受試者門診病歷不同時間分別記錄有“潮熱”、“結膜下出血”，研究者均未記錄AE；受試者在臨床試驗期間，因術后血壓控制不佳轉入重癥監護病房（Intensive Care Unit，ICU）治療，研究者未記錄SAE。
4.4 AE名稱不一致
如在訪視2和訪視4，受試者用藥日志分別記錄有“頭暈、腿腳酸疼”與“頭暈、腿腳無力”，住院病歷中記錄體溫正常，而數據庫中記錄為“寒顫”。
4.5 AE未跟蹤隨訪
如受試者在訪視2時，GPT為91 U·L-1（正常值范圍為5～40 U·L-1）、GOT為95 U·L-1（正常值范圍為8~40 U·L-1），研究者判定為AE，未跟蹤隨訪；受試者在訪視7時，肌酸激酶為1 877U·L-1（正常值范圍為38~174 U·L-1），研究者判定為“CS，1級”，后更改為“CS，4級”，未跟蹤隨訪；受試者末次訪視尿常規顯示，尿白細胞3+（參考值陰性）、尿隱血1+（參考值陰性）、鏡檢白細胞414個（參考0~17 cell·μL-1）、細菌286個（參考0~130cell·μL-1），研究者判定為“CS，尿路感染”，未跟蹤隨訪。
4.6 SAE報告不及時
如某臨床試驗機構共發生6例SAE，其中5例SAE在獲知后，向國家藥品監督管理部門報告的時間均超過24h，報告本機構倫理委員會的時間為項目結束后2個月。（根據新版GCP，SAE報告不再是24h，SAE上報時限請已新版GCP為準）
5 討論
有效性是藥品上市的基礎，安全性則是藥品上市的前提；試驗藥物能否獲批上市，取決于受試者的獲益風險比。AE是安全性評價的重要指標，少記或漏記AE、誤判AE與試驗用藥品的相關性、AE處理不及時或者未對AE跟蹤隨訪等，不僅影響安全性評價結果，受試者權益和安全也得不到保障。研究者是臨床試驗方案的實施者，需采取有效措施，確保臨床試驗質量。開展藥物臨床試驗之前，需對參加臨床試驗人員進行AE相關知識的培訓，統一對AE的評價標準；藥物臨床試驗中，應嚴格執行臨床試驗方案，如實、客觀、準確記錄和評估AE，并按要求向申辦者報告方案中規定的、對安全性評價重要的AE和SAE；及時采取必要措施，對相應的AE進行處理，加強跟蹤隨訪，切實保護受試者的權益和安全。
參考文獻
[1]國家藥品監督管理局，國家衛生健康委.關于發布藥物臨床試驗質量管理規范的公告（2020年第57號）[EB/OL].北京：國家藥品監督管理局，國家衛生健康委，2020-04-26[2020-10-08].https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/20200426162401243.html.
[2]國家食品藥品監督管理總局.總局關于發布藥物臨床試驗數據管理與統計分析的計劃和報告指導原則的通告（2016年第113號）[EB/OL].北京：國家食品藥品監督管理總局，2016-07-29[2020-10-08].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20160729184001935.html.
[3]國家食品藥品監督管理局.關于印發藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則的通知（國食藥監注[2010]436號）[EB/OL].北京：國家食品藥品監督管理局，2010-11-10[2020-10-08].http://www.gov.cn/gzdt/2010-11/08/content_1740976.htm.
[4]國家食品藥品監督管理局.關于發布化學藥物穩定性研究等16個技術指導原則的通知（國食藥監注[2005]106號）[EB/OL].北京：國家食品藥品監督管理局，2005-03-18 [2020-10-08].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20050318010101201.html.
[5]國家食品藥品監督管理總局.總局關于發布藥物臨床試驗的生物統計學指導原則的通告（2016年第93號）[EB/OL].北京：國家食品藥品監督管理總局，2016-06-03[2020-10-08].https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20160603161201857.html.
[6]中華人民共和國中央人民政府.中華人民共和國藥品管理法[EB/OL].北京：中華人民共和國中央人民政府，2019-08-26[2020-10-08]. http://www.gov.cn/xinwen/2019-08/26/content_5424780.htm.
[7]國家市場監督管理總局.藥品注冊管理辦法（市場監管總局令第27號）[EB/OL].北京：國家市場監督管理總局，2020-03-30[2020-10-08].http://gkml.samr.gov.cn/nsjg/fgs/202003/t20200330_313670.html.
[8]國家食品藥品監督管理總局.國家食品藥品監督管理總局關于發布中藥新藥臨床研究一般原則等4個技術指導原則的通告（2015年第83號）[EB/OL].北京：國家食品藥品監督管理總局，2015-11-03[2020-10-08].https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20151103120001444.html.
[9]張強，單愛蓮.臨床試驗中異常值有無臨床意義的若干思考[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（17）：1615-1620.
[10]廣東省藥學會.藥物臨床試驗安全評價·廣東共識（2018）[J].今日藥學，2018，28（6）：361-368.
