發表期刊：Molecular Cancer
影響因子：27.7
發表時間：2025年1月6日
研究疾病：頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）
樣本類型：腫瘤組織和匹配的正常口腔黏膜組織
樣本數量：10例治療初治的HNSCC樣本（7例HPV陽性，3例HPV陰性）和7例正常組織樣本
樣本分組：HPV陽性HNSCC（免疫熱腫瘤）、HPV陰性HNSCC（免疫冷腫瘤）和正常口腔黏膜組織（作為對照）
應用技術：10x 3’scRNA-seq，10x Visium，PhenoCycler-Fusion等
一、研究背景
癌癥相關成纖維細胞（CAFs）在腫瘤免疫中扮演著復雜的角色，其既可以促進腫瘤進展，也可能支持抗腫瘤免疫，但其具體機制尚不清楚。在頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）中，HPV陽性和HPV陰性腫瘤表現出免疫熱和免疫冷的特征，分別對應著不同的免疫細胞浸潤模式。免疫熱腫瘤通常對免疫檢查點抑制劑反應良好，而免疫冷腫瘤則反應不佳。然而，目前對于CAFs在不同免疫微環境中的亞型差異及其對免疫治療反應的影響知之甚少。本研究通過單細胞和空間轉錄組學分析，旨在揭示HNSCC中CAFs的亞型特征及其與免疫微環境和免疫治療反應的相關性。
二、研究思路
三、研究結論
本研究通過對頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的單細胞和空間轉錄組學分析，揭示了免疫熱（HPV陽性）和免疫冷（HPV陰性）腫瘤中成纖維細胞亞型的差異及其與免疫微環境和免疫治療反應的相關性。研究發現，免疫熱的HPV陽性HNSCC富含類似濾泡樹突狀細胞（FRC-like）的成纖維細胞亞型，這些細胞主要與CD4+ T細胞和B細胞共定位，存在于三級淋巴結構（TLS）中，并通過非經典NF-κB信號通路（如通過LTβR信號）調節。相反，免疫冷的HPV陰性HNSCC中富含炎癥性成纖維細胞（iCAF），這些細胞與炎癥單核細胞和中性粒細胞共定位，通過經典NF-κB信號通路（如通過IL-1β和TNF-α）激活。
此外，泛癌分析顯示，FRC-like細胞在多種腫瘤類型中均以低頻率存在，但在接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，其豐度與更好的生存結果顯著相關。相比之下，iCAF亞型在某些腫瘤中與免疫治療反應不佳相關。這些發現表明，FRC-like細胞可能支持抗腫瘤免疫，而iCAF則可能抑制免疫反應。
本研究不僅揭示了CAFs在不同免疫微環境中的異質性，還為開發基于免疫微環境的新型免疫治療策略提供了潛在靶點，可能對改善HNSCC及其他癌癥患者的治療反應和預后具有重要意義。
四、研究意義：
該研究通過單細胞和空間轉錄組學分析，揭示了頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）中成纖維細胞亞型與免疫微環境及免疫治療反應的關聯。研究發現，免疫熱的HPV陽性HNSCC富含一種類似濾泡樹突狀細胞（FRC-like）的成纖維細胞亞型，這些細胞與三級淋巴結構（TLS）相關，并通過非經典NF-κB信號通路調節免疫反應。此外，研究還識別出一種高炎癥性的成纖維細胞亞型（iCAF），其與炎癥單核細胞和中性粒細胞共定位，并通過經典NF-κB信號通路激活。這些發現不僅增進了對CAFs在腫瘤免疫中作用的理解，還為開發基于免疫微環境的新型免疫治療策略提供了潛在靶點，可能對改善HNSCC患者的治療反應和預后具有重要意義。
五、百奧銳評：
1. 盡管研究僅使用了10例HNSCC患者樣本（包括7例HPV陽性和3例HPV陰性）以及7例正常組織樣本，樣本量較小可能限制了結果的統計功效，難以完全代表整個HNSCC患者群體。然而，研究通過整合外部數據集進行泛癌種分析，顯著增強了研究的深度和廣度，從而提高了研究結論的普適性和代表性。
2. 盡管單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術能夠揭示細胞異質性，但其檢測到的細胞亞型可能受到細胞分離和測序深度的限制。此外，盡管研究中結合了空間轉錄組學分析，但空間分辨率仍有限。如果使用如Stereo-seq或10x VisiumHD技術進行空間轉錄組測序，將會進一步揭示腫瘤微環境的復雜性以及成纖維細胞與周圍細胞的相互作用。
3. 研究中通過體外實驗驗證了某些成纖維細胞亞型的調控機制（如LTβR信號通路對FRC-like細胞的調控）。但研究中未使用動物模型或類器官模型來驗證成纖維細胞亞型在腫瘤發生、發展和免疫治療反應中的功能。體內模型的缺失可能限制了對這些細胞亞型生物學功能的全面理解。
原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02191-9
